非小细胞肺癌治疗：KRAS G12C突变的作用与挑战

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，对患者的治疗选择和预后产生了重要影响。其中，KRAS G12C突变作为KRAS突变的一个亚型，近年来成为研究和治疗的热点。本文将探讨KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的作用及其治疗挑战。

首先，我们需要了解KRAS基因及其在肿瘤发展中的角色。KRAS属于RAS蛋白家族，是一种在细胞内参与信号传导的GTP酶。正常情况下，KRAS蛋白能够调节细胞生长、分化和存活，但在突变后会持续激活下游信号通路，导致细胞失控增殖，最终形成肿瘤。KRAS突变在多种癌症中都有发现，尤其在肺腺癌中最为常见。

KRAS G12C突变是KRAS突变的一种特定亚型，其特点是在第12位氨基酸残基上发生甘氨酸（Gly）到半胱氨酸（Cys）的替换。这种突变导致KRAS蛋白结构改变，使其与GTP的结合能力增强，从而持续激活下游信号传导，促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为13%，尤其在亚洲人群中更为常见。

针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，传统治疗方法包括化疗、放疗和靶向治疗等。然而，由于KRAS蛋白的高G结合TP亲和力和缺乏明显的药物结合位点，直接针对KRAS蛋白的靶向治疗一直面临挑战。近年来，研究者们开始寻找KRAS G12C突变特异性的靶向治疗药物，以期提高治疗效果。

KRAS G12C抑制剂的研发取得了重要进展。这些抑制剂通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基结合，诱导其进入失活状态，从而抑制下游信号传导。临床试验表明，KRAS G12C抑制剂在部分患者中显示出较好的疗效和可控的不良反应。然而，并非所有KRAS G12C突变患者都能从这些抑制剂中获益，部分患者会出现原发性或继发性耐药。此外，KRAS G12C抑制剂与其他抗肿瘤药物的联合应用仍在探索中，以期进一步提高治疗效果。

除了KRAS G12C抑制剂外，免疫治疗也是非小细胞肺癌治疗的重要方向。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别和清除肿瘤细胞。研究表明，KRAS G12C突变可能会影响肿瘤微环境，从而影响免疫治疗的效果。因此，探索KRAS G12C突变与免疫治疗的关系，以及开发针对KRAS G12C突变患者的免疫治疗方案，是未来研究的重要方向。

总之，KRAS G12C突变在非小细胞肺癌的发生发展中扮演重要角色，针对该突变的靶向治疗和免疫治疗是当前研究的热点。虽然已取得一定进展，但仍面临诸多挑战，包括药物耐药、疗效预测和联合治疗策略等。未来需要进一步深入研究KRAS G12C突变的分子机制，开发更加精准有效的治疗手段，以改善非小细胞肺癌患者的预后。

周婷

中山大学肿瘤防治中心越秀院区