dMMR_MSI-H胃癌患者的免疫治疗选择

胃癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其治疗手段随着医学研究的不断进步而持续更新，其中免疫治疗因其独特的作用机制和显著的疗效而受到广泛关注。本文旨在探讨针对dMMR/MSI-H（错配修复缺陷/微卫星高度不稳定）胃癌患者的免疫治疗选择，以期为患者提供更为精准的治疗策略。

胃癌免疫治疗的原理

免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，其核心在于激活或增强患者自身的免疫系统，以识别并攻击肿瘤细胞。在胃癌的治疗中，免疫治疗主要通过阻断PD-1/PD-L1信号通路来实现，这一信号通路在肿瘤细胞逃避免疫监视中扮演着关键角色。PD-1（程序性死亡蛋白-1）是一种主要表达在活化T细胞表面的免疫检查点分子，而PD-L1（程序性死亡配体-1）则在多种肿瘤细胞表面表达。正常情况下，PD-1与其配体PD-L1的结合有助于维持免疫系统的稳态，避免过度的免疫反应。然而，肿瘤细胞通过过度表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而逃避免疫系统的攻击。通过使用PD1-/PD-L1单克隆抗体，可以解除肿瘤细胞的免疫逃逸机制，恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能。

dMMR/MSI-H胃癌的特点

dMMR/MSI-H胃癌是指那些错配修复蛋白表达缺失或功能异常，导致微卫星序列高度不稳定的胃癌。这类胃癌具有较高的突变负荷，使得肿瘤细胞更容易被免疫系统识别。微卫星是基因组中短串联重复序列，其长度的稳定性通常由错配修复系统（MMR）维持。在dMMR/MSI-H胃癌中，MMR系统的缺陷导致微卫星序列长度的异常变化，这种变化称为微卫星不稳定性（MSI）。MSI的形成增加了肿瘤细胞的突变负荷，生成了更多的新抗原，这些新抗原能够被免疫系统识别，从而增加了肿瘤对免疫治疗的敏感性。因此，dMMR/MSI-H胃癌患者对免疫治疗的反应通常更为积极。

信迪利单抗在胃癌治疗中的应用

信迪利单抗是一种PD-1抑制剂，其在晚期胃癌的一线治疗中显示出显著的疗效。研究表明，信迪利单抗能够延长显著患者的总生存期(OS)，降低死亡风险，并且具有良好的安全性。这一发现为dMMR/MSI-H胃癌患者提供了新的治疗选择。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。在一项关键的III期随机对照临床试验中，信迪利单抗作为单药治疗与标准化疗相比，显著提高了dMMR/MSI-H晚期胃癌患者的总生存期和无进展生存期(PFS)。此外，信迪利单抗的耐受性良好，不良反应的发生率和类型与已知的PD-1抑制剂相似，主要表现为疲劳、皮疹和甲状腺功能异常等。

免疫治疗与其他治疗手段的联合应用

免疫治疗不仅可以作为单药治疗，还可以与化疗、靶向治疗等其他治疗手段联合应用，以提高对肿瘤的控制率和疗效。这种联合治疗策略能够针对肿瘤的不同生物学特性，实现更为全面的治疗效果。例如，免疫治疗与化疗的联合应用可以增强免疫反应，提高肿瘤细胞的免疫原性；而与靶向治疗的联合应用则可以针对特定的分子靶点，提高治疗效果的同时减少不良反应。已有研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂与某些化疗药物或靶向治疗药物的联合使用，在提高疗效的同时，并未显著增加毒性反应。

dMMR/MSI-H胃癌患者的个体化治疗

对于dMMR/MSI-H阳性的胃癌患者，免疫单药治疗是一个有效的选择。然而，具体的治疗方案需要根据患者的具体情况，包括肿瘤分期、患者的整体健康状况以及可能的并发症等因素，由专业医生制定。在制定个体化治疗方案时，医生需要综合考虑患者的年龄、基础疾病、免疫状态、肿瘤的生物学特性以及治疗的潜在风险和收益。此外，免疫治疗的疗效评估也是一个重要的考虑因素，需要通过定期的影像学检查和生物标志物检测来监测肿瘤的反应和进展。

结论

dMMR/MSI-H胃癌患者的免疫治疗选择为胃癌治疗领域带来了新的希望。信迪利单抗等PD-1/PD-L1单克隆抗体的应用，不仅为患者提供了新的治疗选择，

艾罗燕

复旦大学附属中山医院