探究胃癌二线治疗的耐药机制及对策

胃癌作为一种全球范围内常见的恶性肿瘤，其治疗一直是医学研究的热点。随着对胃癌生物学特性和分子机制的深入理解，二线治疗领域取得了重大进展，特别是在中国团队牵头的研究中，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。本文将详细探讨胃癌二线治疗的最新研究进展，耐药机制，以及未来治疗的发展方向。

一、抗血管生成联合化疗的新突破

在胃癌二线治疗中，抗血管生成联合化疗的策略取得了显著进展。FRUTIGA研究（III期临床试验）证实了中国原研药物呋喹替尼（VEGFR 1/2/3抑制剂）联合紫杉醇在一线化疗失败的晚期胃癌患者中的疗效。该研究的主要发现包括： -

无进展生存期（PFS）

：联合组为5.6个月，显著优于单药紫杉醇组的2.7个月（HR 0.57，P<0.0001）。 -

总生存期（OS）

：联合组为9.6个月，与单药紫杉醇组的8.4个月相比，后续敏感性分析显示排除后续抗肿瘤治疗影响后，OS获益更显著（6.9个月 vs 4.8个月，HR 0.72，P=0.0422）。 -

有效性与安全性

：客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为42.5% vs 22.4% 和 77.2% vs 56.3%，常见3级以上副作用为中性粒细胞减少（60%）和白细胞减少（42.9%），显示了方案的安全性可控。 该方案已被纳入2024年CSCO胃癌诊疗指南，成为中国晚期胃癌二线治疗的新标准。

二、Claudin 18.2 ADC药物崭露头角

针对Claudin 18.2高表达的胃癌患者，新型抗体偶联药物（ADC）展现了巨大的潜力。Zolbetuximab（Claudin 18.2 ADC）在III期研究中使Claudin 18.2高表达患者的中位OS延长至14.3个月。国内团队开展的相关临床试验初步结果显示后线治疗的ORR达33%，DCR达70%，为Claudin 18.2阳性患者提供了新的治疗希望。

三、免疫治疗与靶向治疗的深化探索

双免疫联合

：CheckMate 648研究表明，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在PD-L1 CPS≥10患者中OS达17.4个月，成为二线治疗的重要选择。

抗HER2治疗

：曲妥珠单抗联合化疗仍为HER2阳性患者的标准方案，但耐药机制及联合策略（如联合免疫治疗）的探索持续进行。

其他靶点

：FGFR抑制剂、KRAS G12C抑制剂等新型药物的临床试验正在开展，针对特定分子亚型患者的疗效值得期待。

四、挑战与未来方向

耐药机制

：肿瘤异质性、微卫星稳定（MSS）状态及免疫微环境抑制仍是治疗耐药的关键因素。

精准治疗

：基于多组学（如ctDNA动态监测）的个体化治疗策略将成为研究热点。

国际拓展

：呋喹替尼等中国原研药物正开展全球多中心研究，旨在为全球患者提供更优方案。

总结而言，胃癌二线治疗已进入“精准联合”时代，呋喹替尼联合紫杉醇的获批、Claudin 18.2 ADC的突破及免疫治疗的优化显著改善了患者预后。未来需进一步探索分子分型指导下的个体化方案，并推动中国创新药物走向国际。临床实践中，多学科协作（MDT）和临床试验参与仍是提升疗效的重要策略。随着研究的深入，我们期待为胃癌患者提供更有效、更精准的治疗方案。

庞文广

江门市中心医院