ROS1突变肺癌耐药机制探究：靶点变异与旁路激活

ROS1突变肺癌，作为一种非小细胞肺癌的罕见驱动基因变异，近年来受到了医学研究与临床治疗的广泛关注。然而，随着针对ROS1靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用，耐药性问题逐渐显现，严重限制了治疗效果。本文将探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，主要涉及靶点变异与旁路激活两大方向。

ROS1突变肺癌概述

ROS1突变是指ROS1基因发生重排，导致其编码的蛋白异常活化，进而引发细胞增殖失控及肿瘤形成。ROS1突变在非小细胞肺癌中占比约为1%-2%，虽然比例不高，但由于其独特的生物学特性和较高的TKI响应率，成为了精准治疗的重要靶点。

ROS1突变肺癌的耐药机制

靶点变异

ROS1基因二次突变

：部分患者在使用TKI治疗后，ROS1基因发生了二次突变，导致药物结合位点改变，从而产生耐药性。常见的二次突变位点包括G2032R、L2026M等。

ROS1蛋白过表达

：部分患者ROS1蛋白表达量增加，可能通过增加ROS1信号通路的活化强度，抵消TKI的抑制作用，导致耐药。

旁路激活

EGFR/ALK旁路激活

：研究发现，部分ROS1突变肺癌患者在接受TKI治疗后，EGFR或ALK基因发生激活，通过旁路信号通路促进肿瘤细胞的增殖，导致耐药。

PI3K/AKT/mTOR信号通路激活

：部分患者在接受TKI治疗后，PI3K/AKT/mTOR信号通路发生异常活化，通过促进肿瘤细胞的代谢和增殖，抵消TKI的治疗效果。

ROS1突变肺癌的治疗策略

针对ROS1突变肺癌的耐药机制，探索新的治疗策略至关重要： 1.

开发新一代TKI

：针对ROS1基因的二次突变位点，开发新一代的TKI，以克服耐药性问题。 2.

联合用药

：采用TKI与EGFR/ALK抑制剂或mTOR抑制剂的联合用药策略，阻断旁路激活，提高治疗效果。 3.

免疫治疗

：探索免疫检查点抑制剂在ROS1突变肺癌中的应用，通过激活机体的免疫应答，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

总之，ROS1突变肺癌作为一种特殊的非小细胞肺癌亚型，其耐药机制复杂多样。深入研究ROS1突变肺癌的耐药机制，并探索新的治疗策略，对于提高患者的生存质量和延长生存时间具有重要意义。未来，随着分子生物学技术的不断进步和新药的不断研发，ROS1突变肺癌的个体化治疗将更加精准和有效。

孙凯

徐州医科大学附属医院本部