结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，随着基因检测技术的发展，KRAS基因突变在结直肠癌的发生、发展及治疗中的作用逐渐被重视。本文将详细阐述KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制、临床意义以及针对KRAS突变的个性化治疗进展。

一、KRAS基因突变的生物学特性

KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种GTP结合蛋白。正常情况下，KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合和水解，参与细胞信号传导和增殖调控。然而，KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续激活，激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。在结直肠癌中，KRAS基因突变主要发生在第12、13号密码子上，其中G12D和G13D突变最为常见。

二、KRAS基因突变的临床意义

预后评估：KRAS基因突变与结直肠癌患者的预后密切相关。多项研究表明，KRAS突变阳性患者的生存时间和无病生存时间均明显短于KRAS野生型患者。此外，KRAS突变阳性患者对化疗的疗效也较差，提示KRAS基因突变是结直肠癌预后不良的重要标志物。

指导治疗：KRAS基因突变是结直肠癌靶向治疗的重要预测因子。以EGFR单克隆抗体为代表的靶向治疗在KRAS野生型患者中疗效显著，但在KRAS突变阳性患者中几乎无效。因此，在结直肠癌患者中进行KRAS基因突变检测，有助于筛选出适合接受靶向治疗的患者，实现个体化治疗。

三、针对KRAS突变的个性化治疗进展

针对KRAS突变的靶向治疗：近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。一些新型KRAS抑制剂如AMG 510、MRTX849等，在KRAS突变阳性的结直肠癌患者中显示出良好的疗效和安全性。此外，联合应用KRAS抑制剂和MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等，可进一步提高治疗效果。

针对KRAS下游信号通路的治疗：针对KRAS下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路的抑制剂，也在结直肠癌的治疗中显示出一定的疗效。一些MEK抑制剂如曲美替尼、考比替尼等，在KRAS突变阳性的结直肠癌患者中可延长无进展生存时间。未来，针对KRAS下游信号通路的治疗有望成为结直肠癌治疗的新策略。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在结直肠癌的治疗中取得了重要进展。一些免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单克隆抗体，在部分KRAS突变阳性的结直肠癌患者中显示出较好的疗效。未来，结合KRAS基因突变状态和肿瘤微环境特征，筛选出适合接受免疫治疗的患者，有望进一步提高治疗效果。

综上所述，KRAS基因突变在结直肠癌的发生、发展及治疗中具有重要作用。针对KRAS突变的个体化治疗策略，有望为结直肠癌患者带来更好的疗效和生存获益。未来，随着基因检测技术的进步和新型治疗药物的研发，结直肠癌的个体化治疗将不断取得新的突破。

黄方

南昌大学第一附属医院