边缘区淋巴瘤的靶向治疗：现状与未来

边缘区淋巴瘤（MZL）作为一类常见的惰性淋巴瘤，具有较高的发病率和复杂的分子机制。起源于淋巴滤泡的边缘区，其临床表现和治疗反应具有多样性。根据世界卫生组织（WHO）的分类，MZL可分为三种亚型，包括粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、脾脏MZL（SMZL）和淋巴结MZL（NMZL），它们在地理分布和发病比例上存在差异。其中，MALT淋巴瘤占比最高，达到70%-80%，SMZL和NMZL分别占20%-30%和10%-20%左右。部分MZL病例表现为晚期，无法确定明确的器官受累模式，通常称为播散性MZL。

一、MZL的临床特点和分子机制

临床表现 MZL多发于中老年人群，发病年龄多在60-70岁。MZL的临床表现多样，可表现为局部肿块、全身症状（如发热、盗汗、体重减轻）或无症状。部分MZL患者可伴有自身免疫性疾病，如干燥综合征、类风湿性关节炎等。

分子机制 MZL的分子机制复杂，涉及多个信号通路的异常活化。研究发现，MZL中常见的分子改变包括：BCL2/IgH易位、NOTCH2突变、KMT2D突变等。此外，MZL细胞还可通过激活NF-κB、JAK/STAT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、MZL的传统治疗

化疗 对于局限性MZL，可采用CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）进行化疗。对于晚期MZL，可采用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合CHOP方案）或R-BAC方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀、阿霉素、环磷酰胺）进行化疗。

放疗 对于局限性MZL，放疗可作为局部控制手段，与化疗联合应用可提高疗效。对于部分MZL患者，放疗可作为姑息治疗手段，缓解症状。

造血干细胞移植 对于部分高危MZL患者，造血干细胞移植可作为挽救性治疗手段。但移植相关并发症较高，需严格掌握适应症。

三、MZL的靶向治疗进展

PI3K抑制剂 PI3K-δ抑制剂（如伊布替尼、杜瓦利尤单抗）可通过抑制PI3K-δ的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活信号通路。多项临床研究表明，PI3K抑制剂单药或联合利妥昔单抗治疗MZL具有良好的疗效和安全性。

BTK抑制剂 BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼）可通过抑制BTK的活性，阻断B细胞受体信号通路，抑制MZL细胞的增殖。临床研究证实，BTK抑制剂单药治疗MZL具有良好的疗效和安全性，可作为MZL的二线治疗选择。

EZH2抑制剂 EZH2抑制剂（如塔塞利珠单抗）可通过抑制EZH2的甲基转移酶活性，阻断MZL细胞的表观遗传调控。初步临床研究显示，EZH2抑制剂单药治疗MZL具有良好的疗效和安全性。

CD47单抗 CD47单抗（如Hu5F9-G4）可通过阻断CD47-SIRPα信号通路，促进MZL细胞的免疫清除。初步临床研究显示，CD47单抗单药治疗MZL具有良好的疗效和安全性。

四、MZL靶向治疗的未来展望

随着对MZL分子机制的深入研究，靶向治疗已成为MZL治疗的重要方向。未来，MZL的靶向治疗将呈现以下趋势：

个体化治疗 基于MZL患者的分子分型和基因突变特征，选择个体化的靶向治疗方案，提高治疗的精准性和疗效。

联合治疗 将靶向治疗与传统化疗、放疗、免疫治疗等手段联合应用，提高MZL的治愈率和生存率。

新药研发 开发新型靶向药物，如BCL2抑制剂、CD79b单抗等，为MZL患者提供更多的治疗选择。

总之，MZL的靶向治疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。未来，我们需要进一步探索MZL的分子机制，开发新型靶向药物，优化治疗方案，为MZL患者带来更好的治疗效果和

陈楠

中山大学附属第五医院