SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化在肝癌细胞凋亡中的关键角色

在肝癌治疗领域，细胞凋亡的诱导是实现肿瘤细胞清除的重要机制之一。近期，一项研究揭示了甘草次酸（GA）联合阿霉素（DOX）在诱导肝癌HepG2细胞凋亡中的重要作用，特别是通过SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化过程。本文将详细解析这一机制，以增进对肝癌细胞凋亡调控的理解，并为临床治疗提供新的视角。

肝癌是一种全球范围内致死率极高的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多种信号通路的异常活化。细胞凋亡，作为一种有序的细胞死亡过程，对维持组织稳态和清除异常细胞至关重要。在肝癌细胞中，诱导细胞凋亡是治疗的关键策略之一。

SIRT3是一种线粒体去乙酰化酶，它通过调节线粒体功能和细胞能量代谢参与多种细胞过程。VDAC1是电压依赖性阴离子通道蛋白，位于线粒体外膜，参与调节线粒体通透性和细胞凋亡。本研究中，甘草次酸和阿霉素的联合使用显著促进了HepG2细胞的凋亡，这可能与SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化有关。

实验中，通过CCK-8法检测了不同药物处理后HepG2细胞的活力，结果显示甘草次酸和阿霉素的联合使用显著降低了细胞活力，表明了其诱导细胞凋亡的能力。流式细胞术进一步证实了这一结果，显示出联合用药显著增加了细胞凋亡水平。

此外，研究还发现内质网和线粒体之间的共定位水平在联合用药后显著降低，而内质网中的Ca^2+含量显著增多，线粒体中的Ca^2+含量显著减少。这种Ca^2+的重新分布可能影响了内质网线粒体膜域结构（ERMMs）的形成，进而影响了细胞凋亡过程。

qRT-PCR和Western blot实验结果表明，SIRT3的mRNA和蛋白表达水平在联合用药后显著升高，提示SIRT3可能在细胞凋亡中起到了关键作用。免疫共沉淀实验进一步证实了SIRT3与VDAC1之间存在相互作用，且VDAC1的乙酰化水平显著降低，表明SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化在细胞凋亡中发挥了重要作用。

综上所述，甘草次酸联合阿霉素通过SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化，减弱了VDAC1、GRP75和IP3R三者之间的相互作用，调节了内质网线粒体膜域结构的形成，影响了内质网和线粒体之间的Ca^2+转运，最终诱导了肝癌HepG2细胞的凋亡。这一发现不仅为肝癌细胞凋亡的分子机制提供了新的见解，也为肝癌的临床治疗提供了潜在的新策略。未来研究需进一步探索这一机制在肝癌治疗中的应用潜力，以期开发出更有效的治疗方案。

李岩

昆明市延安医院