KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新里程碑

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球致死率最高的癌症之一，其发病率和死亡率均居高不下。在NSCLC中，KRAS基因突变是最常见且棘手的驱动基因之一，尤其以G12C位点的突变最为常见。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中约占25%，且与预后不良相关。本文将详细介绍KRAS G12C突变的机制、影响及其在非小细胞肺癌治疗中的最新进展。

KRAS G12C突变的机制

KRAS是一种GTP酶，通过与GTP结合被激活，进而激活下游的信号通路，如MAPK/ERK和PI3K/AKT通路，促进细胞增殖和存活。KRAS G12C突变导致第12位的甘氨酸被半胱氨酸替换，使得KRAS蛋白的GTP酶活性丧失，持续处于激活状态，进而导致下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS G12C突变的影响

预后不良：KRAS G12C突变的NSCLC患者预后，较差生存期较短。

耐药性：KRAS G12C突变的肿瘤细胞对多种化疗药物和靶向药物产生耐药性，导致治疗效果不佳。

免疫逃逸：KRAS G12C突变可导致肿瘤细胞免疫逃逸，降低免疫治疗的疗效。

KRAS G12C突变治疗的新进展

针对KRAS G12C突变的靶向药物：近年来，针对KRAS G12C突变的靶向药物研发取得了重大突破。Sotorasib（Lumakras）是全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，通过特异性结合突变KRAS蛋白，恢复其GTP酶活性，抑制下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究表明，Sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。

联合治疗：KRAS G12C抑制剂与免疫治疗、化疗等其他治疗手段的联合应用，可进一步提高治疗效果。例如，Sotorasib联合PD-1单抗，可提高KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率和生存期。

新型靶向药物：除了Sotorasib，还有多个针对KRAS G12C突变的靶向药物正在临床中研究，如Adagrasib、MRTX849等。这些药物有望进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。

总之，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌治疗中的重要靶点。针对KRAS G12C突变的靶向药物的研发和应用，有望为KRAS G12C突变NSCLC患者带来新的治疗希望。未来，我们期待更多针对KRAS G12C突变的新药问世，并探索更多的联合治疗方案，进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和生存质量。

林心情

广州医科大学附属第一医院