KRAS G12C激活突变：下游致癌通路激活机制探究

KRAS基因是肿瘤发展中的关键分子，其突变型别多样，其中G12C激活突变具有重要的生物学意义和临床价值。本文旨在深入探讨KRAS G12C激活突变及其在肿瘤发生发展中的作用机制。

KRAS基因是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GTPase），通过调节细胞内小分子GTP和GDP的交换，控制信号传导通路的活化与失活。KRAS蛋白在正常生理状态下，以非激活态（GDP结合）存在，当接收到细胞外信号时，通过激活酶的作用，将GDP替换为GTP，变为激活态。KRAS激活，后能够激活下游的多种信号传导通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等，从而促进细胞增殖、存活、分化和迁移。

KRAS G12C突变是一种特殊类型的KRAS激活突变，发生在KRAS基因的第12位密码子上，导致甘氨酸被半胱氨酸替代。这种突变改变了KRAS蛋白的空间结构和功能特性，使其失去正常的GTP酶活性，始终处于激活状态，持续激活下游信号传导通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖和存活。

KRAS G12C激活突变的致癌机制主要包括以下几个方面：

持续激活下游信号传导通路。KRAS G12C突变蛋白因失去GTP酶活性，导致GTP持续结合，激活下游RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。同时，KRAS G12C突变还能激活其他非经典信号通路，如JNK/c-Jun、NF-κB、Wnt/β-catenin等，进一步促进肿瘤的发生发展。

促进肿瘤微环境的免疫逃逸。KRAS G12C突变能够通过激活下游信号通路，调节肿瘤微环境中的免疫细胞，如调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等，抑制机体的抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

促进肿瘤细胞的异质性和耐药性。KRAS G12C突变能够激活多种信号传导通路，导致肿瘤细胞的异质性增加，对传统化疗、靶向治疗等产生耐药。同时，KRAS G12C突变还能通过激活下游信号通路，诱导肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT），进一步增加肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。

促进肿瘤细胞的代谢重编程。KRAS G12C突变能够激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的代谢重编程，如增强糖酵解、氧化磷酸化等代谢途径，为肿瘤细胞提供充足的能量和生物合成原料，支持肿瘤细胞的恶性增殖。

总之，KRAS G12C激活突变通过多种机制促进肿瘤的发生发展，其在肿瘤生物学中的地位举足轻重。深入研究KRAS G12C激活突变的致癌机制，有助于开发针对KRAS G12C突变的肿瘤靶向治疗策略，为肿瘤患者的个体化治疗提供理论依据和实践指导。

何振

河南省肿瘤医院