微卫星不稳定性与结直肠癌：免疫治疗的新机遇

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。随着分子生物学技术的进步，对于结直肠癌的分子机制有了更深入的认识，尤其是微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）和错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）的研究，为结直肠癌的治疗带来了新的机遇。

微卫星不稳定性与结直肠癌

微卫星不稳定性是指由于DNA错配修复系统的缺陷，导致DNA复制过程中微卫星序列的插入或缺失错误无法被纠正，从而在肿瘤细胞中积累大量微卫星位点的突变。微卫星不稳定性分为高度微卫星不稳定性（MSI-H）和低度微卫星不稳定性（MSI-L）。MSI-H是指在肿瘤组织中存在大量微卫星位点的突变，而dMMR是指肿瘤细胞中错配修复蛋白的功能缺失。MSI-H和dMMR在结直肠癌中密切相关，约90%的dMMR结直肠癌患者表现为MSI-H。

MSI-H/dMMR结直肠癌的特点

MSI-H/dMMR结直肠癌具有一些独特的临床病理特征。这类肿瘤多见于年轻患者，多发生于右侧结肠，且具有较好的预后。MSI-H/dMMR结直肠癌患者对某些化疗药物（如氟尿嘧啶类药物）的敏感性较低，因此传统的化疗方案效果有限。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，MSI-H/dMMR结直肠癌患者迎来了新的治疗选择。

免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的应用

免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的热点。PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一，通过抑制PD-1/PD-L1通路，可以恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。Nivolumab和Pembrolizumab是两种PD-1抑制剂，在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中显示出较好的疗效。研究表明，Nivolumab和Pembrolizumab单药治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的客观缓解率可达50%以上，且疗效持久。此外，免疫检查点抑制剂联合化疗、放疗或靶向治疗，可进一步提高MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗效果。

靶向治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的应用

BRAF和KRAS/NRAS突变是结直肠癌中常见的分子标志物。约5%-10%的结直肠癌患者存在BRAF突变，这类患者预后较差。近年来，针对BRAF突变的靶向治疗取得了进展。BRAF抑制剂如Vemurafenib和Dabrafenib联合MEK抑制剂Trametinib，可显著延长BRAF突变结直肠癌患者的无进展生存期。然而，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者而言，BRAF突变较为罕见，因此BRAF抑制剂在这类患者中的应用有限。

KRAS突变是结直肠癌中最常见的分子标志物，约40%的结直肠癌患者存在KRAS突变。KRAS突变患者对EGFR抑制剂如Cetuximab和Panitumumab的治疗反应较差，预后不佳。近年来，针对KRAS/NRAS突变的靶向治疗取得了突破。KRAS G12C抑制剂如Sotorasib和Adagrasib在KRAS突变结直肠癌患者中显示出较好的疗效。然而，KRAS/NRAS突变与MSI-H/dMMR结直肠癌的重叠率较低，因此KRAS/NRAS抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌中的应用仍有待进一步研究。

总结

微卫星不稳定性是结直肠癌重要的分子标志物，MSI-H/dMMR结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂显示出较好的疗效，为这部分患者带来了新的治疗希望。随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，相信未来将有更多的治疗方案应用于MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗，进一步提高患者的生存质量和生存期。同时，对于BRAF和KRAS/NRAS突变的结直肠癌，针对性治疗的探索也在进行，为结直肠癌的个体化治疗提供了新的思路。

张玉梅

广西医科大学附属肿瘤医院