慢性髓性白血病（CML）

慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤性疾病。它属于慢性白血病的一种，特点是骨髓中白血病细胞的慢性增多。本文将深入解析CML的疾病原理、病理机制，以及其在细胞分子层面的特征。

CML的病理机制

CML的发病机制主要与染色体的异常有关。大约95%的CML患者体内可以发现一种称为费城染色体（Ph chromosome）的异常染色体。这种染色体是由于9号和22号染色体的交换而形成，导致一个名为BCR-ABL的融合基因产生。这个融合基因编码的蛋白具有增强的酪氨酸激酶活性，能够持续激活多个信号通路，使得干细胞失去正常的调控机制，从而导致白血病细胞的大量增殖和积累。

BCR-ABL融合基因的形成是由于染色体易位导致的。这种易位使得BCR基因的一部分与ABL基因的一部分结合在一起，形成了一个新的融合基因。BCR-ABL融合基因的表达产物是一种异常的酪氨酸激酶，具有持续激活的特性，导致下游信号通路的持续激活，从而促进白血病细胞的增殖。

细胞分子层面的特征

在CML患者的白血病细胞中，BCR-ABL融合基因的表达是其分子层面的特征之一。该基因的异常表达导致细胞周期的失控，进而引发细胞的无限制增殖。BCR-ABL蛋白通过激活多种信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路和JAK/STAT通路等，促进白血病细胞的增殖和存活。

此外，BCR-ABL蛋白还能影响细胞凋亡的信号路径，使白血病细胞逃避正常的凋亡过程，进一步促进疾病的进展。BCR-ABL蛋白通过抑制BCL-2家族蛋白的表达，降低线粒体膜电位，诱导细胞色素C释放，从而抑制细胞凋亡。

CML的临床表现

CML的临床表现多样，早期可能没有明显症状，随着病情进展，患者可能会出现乏力、体重减轻、发热、盗汗等症状。此外，由于白血病细胞的增多，患者可能伴有脾脏肿大。在血液检查中，可以观察到白细胞计数异常升高，尤其是不成熟的髓系细胞。

CML患者的症状与其病情进展密切相关。在慢性期，患者症状较轻，可能仅有轻度乏力、低热等。随着病情进展至加速期和急变期，患者症状加重，可能出现高热、出血倾向、骨痛等严重症状。此外，脾脏肿大也是CML的常见体征，可随着病情进展而逐渐增大。

疾病分期

CML通常分为三个阶段：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。慢性期是疾病初期，症状较轻，预后相对较好。随着疾病的进展，进入加速期和急变期，症状加重，治疗难度增加，预后变差。

慢性期的CML患者，其骨髓中主要为成熟的髓系细胞，预后较好。加速期的患者，其骨髓中出现大量的不成熟髓系细胞，预后较差。急变期的CML患者，其骨髓和外周血中出现大量的原始细胞，预后最差。

治疗策略

CML的治疗策略随着医学的发展而不断进步。靶向治疗药物，如伊马替尼（Imatinib）等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世，极大改善了CML患者的预后。这些药物能够特异性地抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，从而控制疾病的进展。

TKIs通过与BCR-ABL蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的激活，抑制白血病细胞的增殖。此外，TKIs还能诱导白血病细胞的凋亡，进一步抑制疾病的进展。

对于对TKIs耐药的患者，还可以考虑造血干细胞移植等治疗方法。造血干细胞移植能够清除患者体内的白血病细胞，重建正常的造血功能，从而治愈CML。然而，造血干细胞移植具有一定的风险和并发症，适用于部分高危或对TKIs耐药的患者。

结语

慢性髓性白血病作为一种复杂的血液系统疾病，其发病机制和治疗策略都涉及到细胞分子层面的深入理解。随着对CML病理机制认识的不断深入，未来的治疗策略将更加精准和个性化，有望进一步提高患者的生活质量和生存期。同时，我们还需要加强CML的早期筛查和诊断，提高患者的生存率和预后。通过多学科合作和个体化治疗，相信我们能够攻克CML这一顽疾，为患者带来新的希望。

李亚军

湖南省肿瘤医院