靶向KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新进展

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因之一，其在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。KRAS基因的突变形式多样，其中G12C突变因其独特的结构特征成为研究的焦点。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展，为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。

一、KRAS基因突变与非小细胞肺癌

KRAS基因编码的p21蛋白是一种GTP结合蛋白，参与细胞信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡。KRAS基因突变会导致p21蛋白持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变的发生率约为25%，其中G12C突变约占13%。

二、KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变导致p21蛋白第12位的甘氨酸被半胱氨酸取代，形成一个新的半胱氨酸残基。这个半胱氨酸残基可以与小分子化合物共价结合，为靶向治疗提供了可能。与其它KRAS突变相比，G12C突变在空间结构上具有更高的可塑性，使其成为药物开发的理想靶点。

三、KRAS G12C突变的靶向治疗

共价抑制剂

共价抑制剂通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制其活性。Sotorasib（AMG 510）是首个针对KRAS G12C突变的共价抑制剂，已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。Sotorasib通过抑制KRAS G12C的活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖。

双特异性抗体

双特异性抗体可以同时结合两个不同的抗原，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。MCLA-145是一种针对KRAS G12C突变的双特异性抗体，可以同时结合KRAS G12C和CD3分子，激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答。MCLA-145在动物模型中显示出显著的抗肿瘤效果。

联合治疗

单一靶向治疗往往面临疗效有限和耐药性的问题。联合治疗通过同时阻断多个信号通路，提高疗效，延缓耐药的发生。Sotorasib联合MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等在临床试验中显示出协同增效的作用。

四、KRAS G12C突变靶向治疗的挑战与展望

KRAS G12C突变靶向治疗虽然取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。如何提高药物的特异性和穿透性、克服耐药性、优化联合治疗方案等问题亟待解决。随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，相信未来会有更多高效、低毒的靶向治疗药物问世，为非小细胞肺癌患者带来新的希望。

总之，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中重要的治疗靶点。针对该突变的靶向治疗已取得初步成效，但仍需进一步研究和探索。随着新药的不断涌现和治疗方案的优化，相信KRAS G12C突变靶向治疗将在非小细胞肺癌的综合治疗中发挥更大的作用。

徐东圣

上海市肺科医院