非小细胞肺癌治疗策略：KRAS G12C突变的精准定位

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变是一种常见的驱动基因突变，其突变率约为25%。KRAS G12C突变作为KRAS突变的一个重要亚型，其发生率约为3%-5%。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展，为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。

KRAS G12C突变是一种点突变，发生在KRAS基因的第12位密码子上，导致甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）所替代。这种突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

KRAS G12C突变的检测对于非小细胞肺癌患者的个体化治疗至关重要。目前，KRAS突变的检测方法主要包括PCR、测序、免疫组化等。其中，二代测序（NGS）技术具有通量高、灵敏度高、成本相对较低等优点，已成为KRAS突变检测的主流方法。在临床实践中，建议对所有非小细胞肺癌患者进行KRAS突变的检测，以指导后续的靶向治疗。

针对KRAS G12C突变的靶向治疗主要包括两类：一类是KRAS G12C抑制剂，通过直接抑制突变KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活；另一类是SOS1抑制剂，通过抑制KRAS蛋白与SOS1蛋白的结合，阻止KRAS蛋白的激活。近年来，这两类药物的临床研究进展迅速，已有多个药物进入临床试验阶段。

Sotorasib是全球首个上市的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。在CodeBreaK 100临床研究中，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）达到81%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月，显示出良好的疗效和安全性。

Adagrasib是另一款在研的KRAS G12C抑制剂，其I/II期临床研究结果同样令人鼓舞。在KRYSTAL-1临床研究中，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，ORR达到45%，DCR达到90%，中位PFS达到8.5个月。此外，Adagrasib联合西妥昔单抗或帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，ORR分别达到70%和82%，显示出联合治疗的协同增效作用。

除了KRAS G12C抑制剂，SOS1抑制剂也是针对KRAS G12C突变的重要治疗策略。Umbralisib是一种口服的PI3Kδ和SOS1双重抑制剂，其I/II期临床研究结果显示，Umbralisib单药治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，ORR达到23%，DCR达到73%，中位PFS达到5.7个月。此外，Umbralisib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变的小非细胞肺癌患者，ORR达到41%，DCR达到96%，显示出联合治疗的疗效优势。

总之，针对KRAS G12C突变的靶向治疗为非小细胞肺癌患者带来了新的希望。随着更多新药的上市和临床研究的开展，未来有望为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择。同时，我们也需要重视KRAS G12C突变的检测，以实现非小细胞肺癌患者的精准治疗。

王建波

山东大学齐鲁医院