克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型，其发病率约占所有非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。近年来，DLBCL的治疗取得了显著进展，但仍有一部分患者会出现对标准治疗方案的耐药性，即双表达DLBCL（DE-DLBCL），这给临床治疗带来了巨大挑战。本文将从DE-DLBCL的发病机制、临床表现、常规治疗及耐药性机制等方面进行深入探讨，并展望未来治疗的研究方向。

一、DE-DLBCL的发病机制 DE-DLBCL是指同时表达B细胞表面抗原CD5和CD10的DLBCL亚型，其发病机制复杂，涉及多个信号通路。研究发现，DE-DLBCL患者中Bcl-2、Bcl-6、c-Myc等基因的表达水平显著升高，提示这些基因可能参与DE-DLBCL的发生发展。此外，DE-DLBCL患者中肿瘤微环境的免疫抑制作用也不容忽视，如调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）在肿瘤组织中的积聚，可能与DE-DLBCL的免疫逃逸密切相关。

二、DE-DLBCL的临床表现 DE-DLBCL临床表现多样，可表现为无痛性淋巴结肿大、发热、盗汗、体重下降等全身症状，也可表现为受累器官的局部症状，如腹部肿块、胸水等。与经典DLBCL相比，DE-DLBCL患者的预后更差，5年生存率仅为30%-40%。因此，临床上需高度重视DE-DLBCL的早期识别和诊断。

三、DE-DLBCL的常规治疗 DE-DLBCL的治疗以化疗为主，常用的化疗方案有R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）和R-EPOCH（利妥昔单抗+依托泊苷+长春瑞滨+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）。然而，DE-DLBCL患者对这些方案的敏感性较低，部分患者在接受治疗后仍会出现复发或进展。因此，寻找更有效的治疗方案迫在眉睫。

四、DE-DLBCL耐药性的机制 DE-DLBCL耐药性的机制尚未完全阐明，可能涉及以下几个方面： 1. 药物代谢酶的过表达：如P-糖蛋白、多药耐药蛋白等，导致化疗药物在肿瘤细胞内的浓度降低，从而影响疗效。 2. DNA损伤修复机制的激活：如同源重组修复（HRR）和错配修复（MMR）等，可修复化疗药物引起的DNA损伤，使肿瘤细胞对药物产生耐药。 3. 免疫逃逸：如肿瘤细胞表面抗原的丢失、肿瘤微环境中免疫抑制细胞的浸润等，使肿瘤细胞逃避机体免疫监视，对免疫治疗产生耐药。

五、DE-DLBCL耐药性的防治策略 针对DE-DLBCL耐药性机制的研究，可为临床治疗提供新的思路和策略： 1. 个体化治疗：根据患者的基因突变、蛋白表达等分子特征，选择敏感的药物和治疗方案，实现个体化治疗。 2. 新药研发：针对DE-DLBCL耐药性的关键靶点，开发新的药物，如Bcl-2抑制剂、HRR抑制剂等，提高治疗的针对性和有效性。 3. 免疫治疗：通过免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等手段，增强机体对肿瘤的免疫监视，克服肿瘤的免疫逃逸，提高疗效。 4. 联合治疗：将化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种手段联合应用，发挥协同作用，提高治疗效果。

总之，DE-DLBCL作为一种特殊的DLBCL亚型，在发病机制、临床表现、治疗策略等方面均有其独特性。临床上需高度重视DE-DLBCL的早期识别和诊断，针对其耐药性机制，采取个体化、多手段的综合治疗策略，以提高患者的治疗效果和生存质量。随着分子生物学、免疫学等领域研究的不断深入，相信未来DE-DLBCL的诊治将会取得更大的突破。

温晓红

滑县人民医院