共价选择性抑制剂：KRAS G12C突变治疗的新希望

KRAS作为一种重要的信号分子，在细胞生长调控中扮演着关键角色。其突变，特别是G12C突变，与多种癌症的发生发展紧密相关。KRAS G12C突变治疗的探索一直是肿瘤研究的重点。近年来，共价选择性抑制剂的出现，为KRAS G12C突变的治疗提供了新的方向和希望。

KRAS G12C突变与肿瘤发生

KRAS基因编码的蛋白是一种GTPase，通过与GTP或GDP结合，在活化和失活状态间切换，调控细胞内多种信号通路。KRAS突变后，其GTPase活性降低，导致KRAS持续处于活化状态，进而引发下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

在所有KRAS突变中，G12C突变是最常见的一种，约占KRAS突变的20%-30%。G12C突变发生在KRAS蛋白的第12位氨基酸上，导致其结构发生改变，从而影响蛋白的功能。研究发现，KRAS G12C突变与肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。

KRAS G12C突变治疗的挑战

由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，且其突变位点位于蛋白内部，传统的小分子药物难以直接靶向KRAS突变蛋白。此外，KRAS蛋白高度保守，不同突变位点间的序列差异较小，使得开发特异性抑制剂变得困难。因此，KRAS G12C突变的治疗一直是肿瘤治疗领域的难题。

共价选择性抑制剂的出现

共价选择性抑制剂是一种新型的小分子药物，通过与靶蛋白的特定氨基酸残基共价结合，实现对靶蛋白的特异性抑制。这种抑制剂的优势在于：

高特异性：共价选择性抑制剂能够特异性识别并结合靶蛋白的突变位点，减少对野生型蛋白的抑制，降低不良反应。

高亲和力：通过共价结合，共价选择性抑制剂与靶蛋白的亲和力显著提高，即使在靶蛋白过表达的情况下，也能实现对靶蛋白的有效抑制。

克服耐药性：共价选择性抑制剂与靶蛋白形成稳定的共价键，难以被细胞清除，有助于克服肿瘤细胞对传统抑制剂的耐药性。

KRAS G12C共价选择性抑制剂的研究进展

近年来，针对KRAS G12C突变的共价选择性抑制剂研究取得了重要进展。一些抑制剂已进入临床研究阶段，显示出良好的疗效和安全性。

Sotorasib（AMG 510）：Sotorasib是首个进入临床研究的KRAS G12C共价选择性抑制剂。在Ⅰ期临床研究中，Sotorasib显示出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率可达36%，且不良反应可控。Sotorasib已获得FDA批准，用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。

Adagrasib（MRTX849）：Adagrasib是另一种KRAS G12C共价选择性抑制剂，目前已进入Ⅱ期临床研究。初步研究结果显示，Adagrasib具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，有望成为KRAS G12C突变治疗的新选择。

JNJ-74699157：JNJ-74699157是一种新型KRAS G12C共价选择性抑制剂，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床研究。早期研究结果显示，JNJ-74699157具有良好的药代动力学特性和抗肿瘤活性，有望为KRAS G12C突变患者提供新的治疗选择。

总之，共价选择性抑制剂的出现为KRAS G12C突变的治疗提供了新的思路和希望。随着更多抑制剂的发现和临床研究的深入，KRAS G12C突变患者有望获得更有效的治疗方案。同时，我们也期待共价选择性抑制剂在其他KRAS突变位点的治疗中发挥重要作用，为更多肿瘤患者带来福音。

林心情

广州医科大学附属第一医院