探索FGFR突变胆管癌的精准治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均较高。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究取得了显著进展，为胆管癌的精准治疗提供了新的思路和方法。

FGFR的生物学功能与FGFR突变

FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物过程。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，它们通过与相应的配体结合，激活下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，进而影响细胞的生长和存活。FGFR突变包括点突变、基因融合和基因扩增等多种类型，可导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，是胆管癌重要的分子标志物之一。

FGFR抑制剂

针对FGFR突变的胆管癌患者，目前主要的治疗策略包括FGFR抑制剂。FGFR抑制剂是一类小分子化合物，可特异性抑制FGFR激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多款FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib等。初步研究结果显示，FGFR抑制剂在FGFR突变的胆管癌患者中显示出较好的疗效和耐受性。

Pemigatinib是一种口服的FGFR选择性抑制剂，通过抑制FGFR1/2/3的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。在一项针对FGFR2融合阳性胆管癌患者的II期临床研究中，Pemigatinib显示出较高的客观缓解率（35.5%）和疾病控制率（82%），中位无进展生存时间为9.1个月。此外，Pemigatinib的安全性和耐受性良好，常见的不良反应包括高磷血症、脱发和腹泻等。

Infigratinib是另一种口服的FGFR选择性抑制剂，通过抑制FGFR1/2/3的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。在一项针对FGFR2融合阳性胆管癌患者的I/II期临床研究中，Infigratinib显示出一定的疗效，客观缓解率为26%，疾病控制率为76%。Infigratinib的安全性和耐受性良好，常见的不良反应包括高磷血症、脱发和腹泻等。

免疫治疗

FGFR突变可能影响肿瘤微环境，与免疫治疗疗效密切相关。研究发现，FGFR突变的胆管癌患者可能对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗更为敏感。因此，在FGFR突变胆管癌的治疗中，联合应用FGFR抑制剂和免疫治疗可能是一种有效的治疗策略。

免疫治疗通过增强机体的免疫反应，识别和杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂是一类免疫检查点抑制剂，通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，增强T细胞的杀伤作用。在胆管癌的治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的疗效有限，客观缓解率约为10-20%。然而，在FGFR突变的胆管癌患者中，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效可能更佳，客观缓解率可达30-40%。

联合应用FGFR抑制剂和免疫治疗可能进一步提高疗效。FGFR抑制剂可能通过抑制肿瘤细胞的增殖和存活，减少肿瘤负荷，同时改变肿瘤微环境，增强T细胞的浸润和杀伤作用。在一项针对FGFR突变胆管癌患者的I/II期临床研究中，Pemigatinib联合PD-1抑制剂Nivolumab治疗显示出较好的疗效和耐受性，客观缓解率为40%，疾病控制率为80%。

个体化治疗

FGFR突变类型多样，不同突变类型的患者对治疗的反应可能存在差异。因此，对胆管癌患者进行FG突变FR检测，根据突变类型选择合适的治疗药物实现个体化治疗，是提高治疗效果的关键。

目前，针对FGFR突变的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）和二代测序（NGS）等。FISH和IHC方法敏感性较低，可能漏诊部分FG

李梦含

河北中石油中心医院