FGFR突变胆管癌：病理机制与临床挑战

胆管癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，发病率虽然不高，但因其发病隐匿、进展迅速、预后差等特点，给患者及家庭带来了沉重的负担。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被医学界重视，本文将从FGFR突变的病理机制、诊断以及治疗策略等方面进行详细阐述，以期为临床提供参考。

FGFR突变的病理机制

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、分化、迁移和存活等多种生物学过程。在胆管癌中，FGFR突变主要表现为FGFR2基因的融合或点突变，导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究发现，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是胆管癌重要的分子亚型之一。

FGFR2基因融合是FGFR突变胆管癌最常见的类型，涉及多个融合伴侣基因，如BICC1、CCDC6等。FGFR2基因融合导致FGFR2受体持续激活，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，FGFR2基因融合还与肿瘤微环境的免疫逃逸有关，进一步加剧肿瘤的进展。

FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变的诊断主要依赖于分子检测技术，如荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）等。其中，FISH和IHC主要用于检测FGFR2基因融合，NGS则可以同时检测FGFR基因的融合和点突变。对于FGFR突变胆管癌的诊断，需要综合运用多种检测方法，以提高诊断的准确性和全面性。

在临床实践中，FGFR突变的检测应作为胆管癌患者常规分子分型的一部分，以指导个体化治疗方案的制定。对于FGFR突变阳性的患者，应进一步检测FGFR2基因融合的具体类型和丰度，以预测患者对FGFR抑制剂治疗的反应性。

FGFR突变胆管癌的治疗策略

FGFR抑制剂是FGFR突变胆管癌的主要治疗手段，目前已有多个FGFR抑制剂在临床研究中展现出良好的疗效和安全性。FGFR抑制剂通过竞争性结合FGFR受体的ATP结合位点，抑制FGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

目前，已有多个FGFR抑制剂获批用于FGFR突变实体瘤的治疗，如厄达替尼（erdafitinib）和佩米替尼（pemigatinib）。这些药物在FGFR突变胆管癌患者中显示出较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），成为FGFR突变胆管癌患者的重要治疗选择。

除了单药治疗外，FGFR抑制剂与其他药物的联合治疗也是研究的热点。如FGFR抑制剂联合免疫检查点抑制剂，有望进一步提高FGFR突变胆管癌的治疗效果。此外，针对FGFR2基因融合的不同亚型，个体化选择FGFR抑制剂的类型和剂量，也是提高治疗效果的重要策略。

总之，FGFR突变胆管癌的病理机制复杂，诊断和治疗面临诸多挑战。随着分子检测技术的不断发展和新型治疗药物的不断涌现，FGFR突变胆管癌的个体化治疗前景广阔。未来，需要进一步深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，优化诊断和治疗方案，以期为患者带来更多的治疗希望。

车德海

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院