ROS1突变肺癌的耐药性：从靶点突变到信号通路激活

ROS1基因融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）是一类罕见但具有特定治疗靶点的肺癌亚型。近年来，随着靶向治疗的发展，ROS1突变肺癌的治疗取得了革命性进展，但耐药性问题也随之而来。本文将从靶点突变和信号通路激活两个方面，探讨ROS1突变肺癌的耐药机制及其临床意义。

ROS1基因融合与肺癌发生发展 ROS1是一种受体酪氨酸激酶（RTK），在多种实体瘤中存在基因融合现象。在非小细胞肺癌中，大约1-2%的患者存在ROS1基因融合，其频率低于EGFR和ALK突变。ROS1基因融合导致其下游信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖、生存和侵袭。目前，已有多种ROS1抑制剂被批准用于ROS1突变肺癌的治疗，如克唑替尼、卡马替尼和恩曲替尼等。

ROS1突变肺癌的耐药机制 尽管ROS1抑制剂在治疗初期显示出良好的疗效，但多数患者最终会发展为耐药。目前研究发现，ROS1突变肺癌的耐药机制主要包括靶点突变和旁路信号通路激活两大类。

（1）靶点突变 ROS1基因本身发生二次突变，是导致ROS1抑制剂耐药的常见机制。研究发现，G2032R、D2033N和L2026M等ROS1激酶域突变，可导致ROS1蛋白构象改变，从而降低抑制剂的亲和力和抑制效果。针对这些耐药突变，开发新一代ROS1抑制剂是克服耐药的重要策略。

（2）旁路信号通路激活 除了靶点突变外，旁路信号通路的激活也是ROS1突变肺癌耐药的重要机制。研究发现，EGFR、ALK、c-MET、PI3K/AKT/mTOR等信号通路的激活，可导致ROS1下游信号通路的持续激活，进而肿瘤使细胞对ROS1抑制剂产生耐药。针对这些旁路信号通路，联合应用相应的靶向药物，可能有助于克服耐药。

ROS1突变肺癌耐药的临床意义 明确ROS1突变肺癌的耐药机制，对于指导临床个体化治疗具有重要意义。一方面，通过动态监测ROS1基因突变和信号通路变化，有助于早期发现耐药并调整治疗方案；另一方面，针对不同耐药机制，选择相应的靶向药物或联合方案，进一步提高有望治疗效果。此外，对于ROS1抑制剂耐药的患者，免疫治疗和化疗等其他治疗手段仍具有潜在的应用价值。

总之，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，深入研究靶点突变和信号通路激活的分子机制，对于指导临床个体化治疗具有重要意义。未来，开发新一代ROS1抑制剂、探索联合治疗方案以及评估其他治疗手段的应用价值，将是克服ROS1突变肺癌药耐的重要研究方向。

陈雪琴

杭州市肿瘤医院