KRAS G12C突变药物：从基础研究到临床应用

KRAS基因是ras家族中的一员，是一种小分子GTP酶，广泛存在于真核生物中。KRAS基因突变与多种肿瘤的发生发展密切相关，其突变率在非小细胞肺癌（NSCLC）中最高，大约占到25%左右。其中，KRAS G12C突变是KRAS基因突变中较为常见的一种类型。本文将从KRAS G12C突变的分子机制入手，探讨针对该突变的药物研发进展，以及其在临床上的应用前景。

KRAS G12C突变的分子机制在于，该突变使得KRAS蛋白的第12位氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS G12C突变蛋白的这一特性，使其成为肿瘤治疗的潜在靶点。

针对KRAS G12C突变的药物研发，主要采用两种策略：一是直接抑制KRAS G12C突变蛋白的活性；二是阻断KRAS G12C突变蛋白下游信号通路的传导。其中，直接抑制KRAS G12C突变蛋白的药物研发取得了重大突破。研究发现，KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基可以与小分子化合物共价结合，形成稳定的复合物，从而抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。基于这一发现，科学家们筛选出了多种KRAS G12C突变抑制剂，并在体外和体内实验中证实了其对KRAS G12C突变肿瘤细胞的抑制作用。

目前，已有多种KRAS G12C突变抑制剂进入了临床研究阶段。其中，最引人注目的当属sotorasib（代号为Lumakras）。sotorasib是一种口服的KRAS G12C突变抑制剂，在I/II期临床试验中显示出对KRAS G12C突变NSCLC患者的显著疗效。2021年5月，sotorasib成为了全球首个获得FDA批准上市的KRAS抑制剂，用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。sotorasib的成功上市，标志着针对KRAS G12C突变的靶向治疗进入了一个新的时代。

除了sotorasib之外，还有多种KRAS G12C突变抑制剂正在临床研究中。这些药物的研发进展，为KRAS G12C突变肿瘤患者带来了新的治疗选择。但需要注意的是，KRAS G12C突变抑制剂的疗效存在个体差异，部分患者可能存在原发性或获得性耐药。因此，深入研究KRAS G12C突变抑制剂的耐药机制，并探索联合用药方案，是当前KRAS G12C突变靶向治疗的重要研究方向。

总之，KRAS G12C突变是多种肿瘤发生发展的关键驱动因素。针对KRAS G12C突变的药物研发，有望为广大KRAS G12C突变肿瘤患者带来精准、有效的治疗手段。随着基础研究的不断深入和临床研究的逐步开展，KRAS G12C突变靶向治疗的前景令人期待。

游昕

四川大学华西医院