靶向治疗在FGFR突变胆管癌中的应用前景

胆管癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，占所有消化道肿瘤的%3左右，但其预后较差，五年生存率仅为5%-15%。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中较为常见的分子变异，约有10-%20%的胆管癌患者存在FGFR异常。近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了重要进展，为胆管癌患者带来了新的治疗希望。

FGFR突变及其在胆管癌中的作用

机制FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们是跨膜受体酪氨酸激酶，通过与配体结合激活下游信号通路，在细胞增殖、分化和迁移等方面发挥重要作用。FGFR基因突变、融合或过表达等异常激活FGFR信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活，是胆管癌发生发展的关键驱动因素。

FGFR突变的检测方法

准确识别FGFR突变对于指导靶向治疗至关重要。目前常用的检测方法包括：1. DNA测序：通过高通量测序技术检测FGFR基因的点突变、插入/缺失等变异；2. RNA测序：通过转录组测序技术检测FGFR基因的融合事件；3. IHC（免疫组化）：检测FGFR蛋白的表达水平和定位。综合运用多种检测方法，有助于更全面、准确地评估FGFR突变状态。

针对FGFR突变的靶向治疗药物

目前已有，数个针对FGFR靶点的靶向治疗药物获批上市或处于临床研究阶段，主要可分为以下几类： 1. FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路。代表性药物包括Pemigatinib、Infigratinib和Erdafitinib等。 2. FGFR单克隆抗体：通过与FGFR结合，阻断配体与受体的相互作用。代表性药物包括Bemarituzumab等。 3. FGFR降解剂：通过诱导FGFR蛋白降解，抑制其信号通路。代表性药物包括Derazantinib等。

靶向治疗在FGFR突变胆管癌中的疗效和安全性

多项临床研究表明，针对FGFR突变的靶向治疗药物在胆管癌患者中展现出良好的疗效和安全性。例如，在一项Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib治疗FGFR2融合阳性胆管癌患者的客观缓解率（ORR）达到35.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月。在安全性方面，靶向治疗药物的不良反应大多可控，主要包括高血压、蛋白尿、肝毒性等。

总结与展望

FGFR突变是胆管癌中重要的分子标志物，针对FGFR靶点的靶向治疗为胆管癌患者带来了新的治疗选择。随着更多靶向治疗药物的上市和临床研究的深入，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生活质量。同时，未来还需要在FGFR突变的检测方法、疗效预测标志物等方面开展更多研究，以实现胆管癌的精准治疗。

杨鑫

复旦大学附属华山医院