胆管癌治疗新动向：FGFR突变的靶向治疗探索

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽相对较低，但预后不良，5年生存率仅为5%-10%。由于胆管癌早期症状不明显，往往在诊断时已进入晚期，错失了最佳治疗时机。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生发展中的作用逐渐被认识，针对FGFR突变的靶向治疗成为胆管癌治疗的新方向。

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，由FGFR1-4四种亚型组成，主要参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR基因突变或异常表达可导致下游信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的生长。研究表明，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变或异常表达，其中以FGFR2基因融合最为常见。FGFR2基因融合是指FGFR2基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR2信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和。

存活针对FGFR突变的靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。小分子TKIs通过竞争性抑制FGFR的ATP结合位点，阻断其酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种FGFR抑制剂在胆管癌治疗中显示出良好的疗效和安全性，如英夫利替尼、Pemigatinib等。其中，Pemigatinib是一种口服的FGFR1-3选择性抑制剂，2020年被美国FDA批准用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，成为首个针对FGFR突变胆管癌的靶向治疗药物。

单克隆抗体主要通过结合FGFR蛋白的细胞外结构域，阻断其与配体的结合，从而抑制下游信号通路的激活。目前已有多个针对FGFR的单克隆抗体进入临床研究阶段，如Bemarituzumab、FPA144等。Bemarituzumab是一种针对FGFR2b亚型的单克隆抗体，通过特异性结合FGFR2b，阻断FGFR2信号通路的激活。初步临床研究显示，Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，可显著提高客观缓解率和生存时间。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着更多FGFR抑制剂的临床研究进展，未来有望为胆管癌患者带来更精准、更有效的个体化治疗方案。同时，我们还需要进一步加强FGFR突变的分子机制研究，探索更多的分子标志物，以实现胆管癌的早期诊断和精准治疗。

鲁运新

中山大学肿瘤防治中心越秀院区