深入了解KRAS G12C突变：非小细胞肺癌的新治疗策略

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因突变之一，其中G12C位点的突变尤为引人关注。本文将从KRAS基因突变的基础知识出发，深入探讨KRAS G12C突变的特点、对NSCLC的影响以及最新的治疗策略。

一、KRAS基因突变概述

KRAS基因编码一种G蛋白（GTPase），参与细胞信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡。KRAS基因突变导致其持续激活，使细胞失去对生长信号的正常调控，从而促进肿瘤发生发展。

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%，在肺腺癌中的发生率更高。KRAS基因共有多个突变热点，其中G12C位点突变占KRAS突变的13%左右。KRAS G12C突变同样会导致KRAS蛋白持续激活，促进肿瘤细胞增殖。

二、KRAS G12C突变对NSCLC的影响

预后不良：研究表明，KRAS G12C突变患者的生存时间较短，预后较差。KRAS G12C突变还与肿瘤分期、淋巴结转移等不良预后因素相关。

耐药性：KRAS G12C突变的NSCLC对常规化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应较差，容易产生耐药。KRAS G12C突变会激活下游信号通路，如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，导致肿瘤细胞对治疗产生抵抗。

肿瘤微环境：KRAS G12C突变会影响肿瘤微环境，如促进肿瘤血管生成、免疫逃逸等。这些改变进一步加剧肿瘤的侵袭性和治疗难度。

三、KRAS G12C突变NSCLC的治疗策略

靶向治疗：针对KRAS G12C突变的靶向药物是治疗的重要方向。目前，已有多种KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，如AMG 510、MRTX849等。这些药物可以特异性地抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。

联合治疗：鉴于KRAS G12C突变NSCLC对单一治疗的抵抗性，联合治疗成为一种有效的治疗策略。例如，将KRAS G12C抑制剂与MEK抑制剂、抗血管生成药物等联合应用，可以提高治疗效果，延缓耐药发生。

个体化治疗：根据患者的KRAS G12C突变状态、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化的治疗方案。例如，对于KRAS G12C突变负荷较高的患者，可以优先考虑靶向治疗；对于伴有其他驱动基因突变的患者，可以联合应用相应的靶向药物。

免疫治疗：KRAS G12C突变会影响肿瘤微环境，可能对免疫治疗产生影响。通过分析KRAS G12C突变NSCLC的免疫微环境特征，可以筛选出免疫治疗的优势人群，提高治疗效果。

总之，KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中重要的分子亚型，对肿瘤的发生发展和治疗反应具有重要影响。深入理解KRAS G12C突变的生物学特性，开发针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物和个体化治疗方案，有望为KRAS G12C突变NSCLC患者带来新的治疗希望。随着研究的不断深入，相信KRAS G12C突变NSCLC的治疗前景将越来越光明。

沈春辉

广州中医药大学第一附属医院