ROS1突变肺癌耐药性：靶向治疗与信号旁路激活的挑战

ROS1突变是肺癌中的一种重要分子亚型，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生比例约为1-2%，为患者提供了新的治疗机会。然而，患者在治疗过程中出现的耐药性问题，已成为当前治疗的主要挑战之一。本文将从疾病原理的角度，探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，以及靶向治疗的挑战。

一、ROS1突变肺癌的分子机制 ROS1基因位于染色体6q22，编码一种受体酪氨酸激酶（RTKs）。正常情况下，ROS1在神经系统发育中起重要作用，但在肿瘤中，ROS1基因发生重排，导致其与多种基因融合，激活下游信号传导通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。ROS1融合蛋白的激活，主要通过以下途径：

自身磷酸化：ROS1融合蛋白可自身磷酸化，激活其酪氨酸激酶活性。

下游信号传导：激活的ROS1融合蛋白，通过激活下游的PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。

免疫逃逸：ROS1融合蛋白可影响肿瘤微环境，抑制免疫细胞的杀伤作用，促进肿瘤免疫逃逸。

二、ROS1突变肺癌的靶向治疗 针对ROS1融合蛋白的靶向药物，主要通过抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，发挥抗肿瘤作用。目前，已有多种ROS1抑制剂获批上市，如克唑替尼、恩曲替尼等。这些药物在ROS1突变肺癌患者中，展现出良好的疗效和安全性。然而，随着治疗的进行，耐药性问题逐渐显现。

三、ROS1突变肺癌的耐药机制 ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，主要包括：

ROS1二次突变：肿瘤细胞ROS1基因发生二次突变，导致靶向药物结合位点改变，抑制剂无法有效结合，产生耐药。

旁路信号激活：肿瘤细胞通过激活其他信号通路，如c-MET、IGF-1R等，绕过ROS1抑制剂的作用，维持肿瘤细胞的增殖和存活。

表型转换：部分肿瘤细胞发生表型转换，如从上皮型向间充质型转变，降低对ROS1抑制剂的敏感性。

肿瘤微环境改变：肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞外基质等成分改变，影响药物的渗透和疗效。

四、结语 ROS1突变肺癌作为一种重要的分子亚型，在靶向治疗中展现出良好的疗效。然而，耐药性问题的出现，提示我们在治疗中需要综合考虑多种因素，如药物选择、治疗时机、联合治疗等。未来，深入研究ROS1突变肺癌的耐药机制，开发新的治疗策略，有望进一步提高患者的生存获益。同时，我们也需要关注ROS1突变肺癌的早期筛查和精准诊断，为患者提供个体化的治疗建议，实现精准治疗的目标。

宋红飞

云南省肿瘤医院