FGFR 基因突变：肿瘤发生发展的关键驱动与治疗新靶点

胆管癌（Cholangiocarcinoma）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后不良。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）基因突变在胆管癌的发生发展中扮演着关键角色。本文将详细介绍FGFR基因突变在胆管癌中的作用机制及其作为治疗新靶点的潜力。

FGFR基因突变的生物学功能

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。FGFR基因突变主要通过以下机制促进肿瘤发生发展：

配体依赖性激活：FGFR基因突变后，与配体结合的亲和力增强，导致FGFR持续激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。

自发激活：某些FGFR基因突变（如FGFR2融合突变）导致受体结构域的二聚化，使FGFR在无配体的情况下仍能自发激活。

配体非依赖性激活：FGFR基因突变后，受体酪氨酸激酶活性增强，即使在配体水平较低的情况下也能激活下游信号通路。

FGFR基因突变在胆管癌中的作用

FGFR基因突变在胆管癌中较为常见，约占15%-20%。其中，FGFR2基因突变最为常见，包括FGFR2基因扩增、点突变和融合突变等多种类型。

FGFR基因突变与胆管癌的不良预后密切相关。携带FGFR基因突变的胆管癌患者，其肿瘤分期更晚，肿瘤生长速度更快，预后更差。

FGFR基因突变是胆管癌化疗耐药的重要机制。携带FGFR基因突变的胆管癌细胞，对吉西他滨等化疗药物的敏感性降低，导致化疗效果不佳。

FGFR基因突变作为胆管癌治疗新靶点的潜力

FGFR靶向治疗在胆癌管中显示出良好的疗效。目前已有多个FGFR抑制剂在临床研究中显示出对胆管癌的抗肿瘤活性，包括Pemigatinib、Infigratinib、AZD4547等。这些药物通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

FGFR靶向治疗的个体化治疗策略。通过基因检测明确胆管癌患者的FGFR基因突变状态，筛选出携带FGFR基因突变的患者，进行个体化靶向治疗，有望提高治疗疗效，减少不良反应。

FGFR靶向治疗的联合治疗策略。FGFR靶向治疗与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用，有望发挥协同抗肿瘤效应，进一步提高胆管癌的治疗效果。

总之，FGFR基因突变是胆管癌发生发展的关键驱动因素，也是胆管癌治疗的重要靶点。针对FGFR基因突变的靶向治疗有望为胆管癌患者带来新的治疗选择。未来的研究需要进一步探索FGFR基因突变在胆管癌中的分子机制，优化FGFR靶向治疗的个体化治疗策略，以期为胆管癌患者带来更好的治疗效果。

黄纯

天津市肿瘤医院