肝癌患者免疫治疗中的不良反应管理策略

肝癌作为全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，其治疗手段的不断进步为患者带来了新的希望。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝癌治疗中的应用日益广泛，但随之而来的是一系列免疫相关不良反应（irAEs）的管理问题。本文将详细探讨肝癌患者在接受ICIs治疗中的不良反应管理策略。

首先，肝功能不全患者的管理是至关重要的。对于就诊时已存在肝功能异常的患者，需识别导致肝功能异常的原因，例如病毒性肝炎、药物性肝损伤或自身免疫性肝炎等。经积极针对病因治疗后，待肝功能恢复至总胆红素（TBil）<1.5倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<3倍正常值上限后，方可进行ICIs治疗。对于梗阻性黄疸的患者，可通过经皮穿刺胆道引流（PTCD）或胆道支架解除梗阻，待肝功能指标达到上述标准后，再考虑ICIs治疗。

其次，甲状腺功能减退（甲减）患者的管理同样不容忽视。甲减患者需明确病因，并接受甲状腺激素替代治疗，每周复查2~6次甲状腺功能，监测促甲状腺激素和游离甲状腺素，结合患者症状及实验室检查结果调整左旋甲状腺素用药剂量。

在HBV感染患者的管理方面，所有行ICIs治疗的肝癌患者应在治疗前常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV-DNA。阳性患者需应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦降低病毒载量至HBV-DNA<2000IU/mL后再开始治疗。对于HBsAg阳性且HBV-DNA<2000IU/mL尚未使用抗病毒核苷（酸）类似物治疗的患者，应在开始ICIs治疗前1周或同时应用上述药物进行抗病毒治疗。

对于HCV感染患者的管理，所有行ICIs治疗的肝癌患者应在治疗前常规筛查HCV-RNA。阳性患者应在ICIs治疗的同时，按照慢性丙型病毒性肝炎治疗原则给予直接抗病毒药物（DAAs）治疗12周。可选择泛基因型方案索磷布韦维帕他韦，或可洛派韦索磷布韦。对于基因1b型感染者，也可选择索磷布韦雷迪帕韦或艾尔巴韦格拉瑞韦。

在ICIs引起的肝脏irAEs中，免疫介导的肝炎（IMH）是一个重要问题。IMH无特征性表现，主要依赖实验室检查发现，确诊依赖组织病理学检查。发生较为隐匿，通常无特殊临床表现或症状，也可伴随其他消化道症状，如纳差、乏力等。实验室检查表现为ALT/AST升高，伴或不伴TBil/ALP升高。影像学检查无特征性表现，但可排除肿瘤超进展或肿瘤压迫所致肝功能异常。

irAEs处理原则中，糖皮质激素是大部分irAEs治疗的主要手段，在需要使用时应早期给与，延迟使用可能会影响部分irAEs的转归。为了防止irAEs的反复，激素减量需缓慢进行，一般需>4周，有时持续6～8周或更长。对于心脏、肺、肝等重要器官的严重irAEs，建议停用ICIs并住院治疗。

最后，随访监测是治疗期间不可忽视的一环。需常规定期监测患者的肝功能，对于转氨酶或胆红素升高的患者，需进一步明确是肝功能失代偿引起还是由肝脏肿瘤本身进展导致。ICIs相关的肝脏损伤通常预后良好，较少情况下可能引起肝衰竭和死亡。多数患者经过对症治疗并停药1～3个月后肝功能恢复至基线状态。

综上所述，肝癌患者在接受ICIs治疗时，必须密切监测和有效处理可能出现的irAEs，以确保治疗的安全性和有效性。这不仅涉及到患者的短期治疗反应，也关系到患者的长期生存质量和预后。因此，对于每一位接受免疫治疗的肝癌患者，制定个体化的管理策略，进行精准的监测和干预，是提高治疗效果、改善患者预后的关键。

周坤

浙江大学医学院附属第一医院余杭院区