胆管癌的隐秘杀手：FGFR突变带来的挑战

胆管癌是一种发生于胆管的恶性肿瘤，因其隐匿性较高和诊断难度较大，常常导致预后不良。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变被发现与胆管癌的发生发展密切相关，为胆管癌的治疗提供了新的视角和治疗靶点。本文将探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制，以及针对FGFR突变的胆管癌患者的治疗方法。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和血管生成等多种生物学过程。FGFR突变是指FGFR基因的DNA序列发生改变，导致FGFR蛋白结构和功能异常。研究发现，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为15%-20%，主要涉及FGFR2基因。

FGFR突变导致胆管癌发生的主要机制包括：

信号通路异常激活：FGFR突变使FGFR蛋白持续处于激活状态，激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移。

肿瘤微环境改变：FGFR突变影响肿瘤微环境中的成纤维细胞、血管内皮细胞等，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸，为肿瘤生长和转移提供有利条件。

上皮间充质转化（EMT）：FGFR突变诱导胆管癌细胞发生EMT，增强细胞的侵袭和迁移能力，促进肿瘤的侵袭和转移。

针对FGFR突变的胆管癌治疗进展

FGFR抑制剂：针对FGFR突变的胆管癌，开发了一系列FGFR抑制剂，如厄达替尼、吉非替尼、阿法替尼等。这些药物通过特异性抑制FGFR的活性，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究显示，FGFR抑制剂对FGFR突变的胆管癌患者具有良好的疗效和耐受性。

免疫治疗：FGFR突变影响肿瘤微环境中的免疫细胞，导致免疫逃逸。因此，针对FGFR突变的胆管癌患者，可以联合应用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）和FGFR抑制剂，以增强抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。

个体化治疗：根据胆管癌患者的FGFR突变类型和丰度，选择合适的FGFR抑制剂和治疗方案，实现个体化治疗，提高治疗的精准性和有效性。

联合治疗：将FGFR抑制剂与其他靶向药物（如EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂等）或化疗药物联合应用，可以提高治疗效果，延缓耐药性的产生。

总之，FGFR突变是胆管癌发生发展的重要驱动因素之一。针对FGFR突变的胆管癌患者，开发了一系列新的治疗方法，包括FGFR抑制剂、免疫治疗、个体化治疗和联合治疗等。这些新的治疗方法为胆管癌患者带来了新的希望，有望改善胆管癌患者的预后。未来仍需要进一步研究FGFR突变在胆管癌中的作用机制，开发更多有效的治疗药物和方案，以提高胆管癌患者的治愈率和生活质量。

杨圳冲

中山大学肿瘤防治中心越秀院区