FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用与挑战

胆管癌是一种相对较为罕见但预后差的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，具有侵袭性强和治疗难度高的特点。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，FGFR抑制剂因此成为胆管癌治疗中的一个新热点。本文将从FGFR突变的胆管癌的疾病原理、FGFR抑制剂的作用机制及其在胆管癌治疗中的应用与挑战等方面进行详细阐述。

FGFR突变的胆管癌的疾病原理

FGFR属于酪氨酸激酶受体家族，由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员组成，广泛参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR突变是胆管癌中最常见的分子变异之一，包括基因扩增、点突变、基因融合等多种形式。这些突变导致FGFR持续激活，进而引发下游信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR抑制剂的作用机制

FGFR抑制剂是一类针对FGFR突变的小分子化合物，通过与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖和存活。根据作用机制的不同，FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂两大类。泛FGFR抑制剂对FGFR家族成员均具有抑制作用，而选择性FGFR抑制剂则对特定成员具有更高的选择性。

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

多项临床研究已经证实FGFR抑制剂在FGFR突变的胆管癌患者中具有良好的疗效和安全性。例如，泛FGFR抑制剂BGJ398在FGFR2基因融合的胆管癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。一项多中心、开放标签的I/II期临床研究中，BGJ398单药治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者，客观缓解率达到39%，中位无进展生存期为7.1个月。此外，选择性FGFR抑制剂如AZD4547、JNJ-42756493等也在胆管癌患者中显示出一定的疗效。

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中面临的挑战

尽管FGFR抑制剂在胆管癌治疗中显示出前景，但仍面临一些挑战。首先，FGFR突变的检测存在一定的局限性，检测方法繁多且缺乏标准化，导致FGFR突变的检出率存在差异。其次，FGFR抑制剂的耐药问题日益凸显，部分患者在接受治疗后很快出现疾病进展。此外，FGFR抑制剂的不良反应也需要关注，部分患者可能出现肝功能异常、高血压等不良反应。

总之，FGFR抑制剂为FGFR突变的胆管癌患者提供了新的治疗选择，但仍需克服检测、耐药和不良反应等方面的挑战。未来，随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入研究，FGFR抑制剂有望在胆管癌治疗中发挥更大的作用。

郭琤琤

中山大学肿瘤防治中心越秀院区