免疫治疗逆转肝癌化疗耐药性的研究进展

肝癌，在全球范围内，其致死率极高，是恶性肿瘤中治疗难度较大的一种。肝癌的治疗一直是医学研究的重点领域之一，近年来，免疫治疗和化疗的联合应用在肝癌治疗领域取得了显著的进展，特别是在逆转肝癌化疗耐药性方面展现出了巨大的潜力。本文将探讨化疗与免疫治疗联合使用在肝癌治疗中的作用机制及研究进展。

首先，化疗作为传统的抗肿瘤治疗方式，其原理是通过使用细胞毒药物来杀灭肿瘤细胞。这些药物能够作用于细胞分裂的不同周期，影响肿瘤细胞的生长和繁殖。然而，随着治疗的进行，部分肝癌细胞会逐渐发展出对化疗药物的耐药性，导致治疗效果下降。耐药性的发生机制复杂，包括药物代谢酶的上调、药物靶点的改变、DNA修复机制的增强等。这些耐药机制的存在，使得化疗药物无法有效穿透肿瘤细胞，或者即使进入细胞内部，也无法对肿瘤细胞造成足够的杀伤。

免疫治疗则是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤的一种新型治疗方式。通过激活或增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗能够直接或间接地清除肿瘤细胞。值得注意的是，免疫治疗不仅可以单独使用，还可以与化疗联合使用，以增强治疗效果。免疫治疗的种类繁多，包括免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）、细胞因子治疗、肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等。

研究显示，免疫治疗能够逆转肝癌细胞对化疗药物的耐药性。这一现象的可能机制包括：免疫治疗能够改变肿瘤微环境，降低免疫抑制细胞的比例，从而提高化疗药物的渗透性和杀伤效果；同时，免疫治疗还能增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和攻击。此外，化疗在诱导肿瘤细胞死亡的过程中，可能会释放出肿瘤抗原，这些抗原能够被免疫细胞识别，从而激活抗肿瘤的免疫反应。

化疗和免疫治疗的联合使用，可以通过多种机制增强抗肿瘤效果。化疗可以通过引起肿瘤细胞的免疫原性死亡，促进肿瘤抗原的释放，进而激活免疫反应。同时，化疗还能够解除肿瘤微环境中的免疫抑制，为免疫治疗的介入创造有利条件。另一方面，免疫治疗能够增强机体对化疗药物的敏感性，提高化疗的疗效，减少耐药性的产生。

此外，免疫治疗和化疗的联合应用，还可以通过调节肿瘤微环境来增强治疗效果。肿瘤微环境是肿瘤细胞生长和转移的重要场所，其中包含了大量的免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞等），这些细胞能够抑制免疫反应，保护肿瘤细胞免受免疫攻击。化疗和免疫治疗的联合使用，可以降低免疫抑制细胞的比例，减少免疫抑制因子的产生，从而改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的效果。

在临床研究方面，已有多项研究证实了免疫治疗和化疗联合应用在肝癌治疗中的有效性和安全性。例如，一项针对晚期肝癌患者的随机对照研究显示，PD-1抑制剂联合化疗组的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均显著优于单纯化疗组。另一项针对肝癌术后复发患者的研究也发现，PD-L1抑制剂联合化疗组的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均显著优于单纯化疗组。这些研究结果为免疫治疗和化疗联合应用在肝癌治疗中的推广应用提供了有力证据。

总之，化疗与免疫治疗的联合应用在肝癌治疗中显示出了显著的协同效应，能够增强抗肿瘤效果，逆转化疗耐药性，并提高患者的生存质量和生存期。随着对肝癌耐药机制的深入研究和免疫治疗技术的不断发展，未来这一联合治疗策略有望为肝癌患者带来更加有效的治疗选择。然而，免疫治疗和化疗联合应用的最佳方案、剂量和疗程等问题仍需进一步研究和探索。此外，免疫治疗相关的不良反应（如免疫相关性肝炎、肺炎等）也需要引起重视和积极管理。相信通过多学科合作和个体化治疗，免疫治疗和化疗的联合应用将为肝癌患者带来更多的治疗希望。

周杰

浙江大学医学院附属第一医院