改善HRR通路基因（CDK12 和 RAD51C）突变的晚期肾癌患者生存

肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。在肾癌的治疗中，基因突变的研究为患者提供了新的治疗思路。HRR（同源重组修复）通路基因，包括CDK12和RAD51C，与肾癌的发生和发展密切相关。本文将详细阐述HRR通路基因突变在晚期肾癌治疗中的作用及其对患者生存的影响。

一、肾癌的流行病学和病理学特点 肾癌占所有恶性肿瘤的2%-3%，好发于50-70岁的人群，男性发病率高于女性。肾癌的病理类型多样，其中透明细胞肾癌最常见，占80%-90%。肾癌早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期。肾癌的预后与肿瘤分期、病理类型、分子分型等因素密切相关。

二、HRR通路基因突变在肾癌中的作用 HRR通路是细胞DNA损伤修复的关键途径，参与维持基因组稳定性。CDK12和RAD51C是HRR通路中的重要基因。当这些基因发生突变时，会导致同源重组修复功能缺陷，增加DNA损伤和基因突变的风险，从而促进肾癌的发生和发展。

CDK12基因突变 CDK12是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与转录调控、RNA剪接和DNA修复等过程。研究发现，CDK12基因突变与多种肿瘤的发生相关。在肾癌中，CDK12基因突变可导致转录调控异常，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。

RAD51C基因突变 RAD51C是HRR通路中的关键基因，参与DNA双链断裂修复。RAD51C基因突变可导致同源重组修复功能缺陷，增加DNA损伤和基因突变的风险，从而促进肾癌的发生和发展。

三、HRR通路基因突变对晚期肾癌治疗的影响 1. 靶向治疗 针对HRR通路基因突变的靶向治疗为晚期肾癌患者提供了新的治疗选择。例如，PARP抑制剂可抑制PARP酶活性，导致DNA损伤累积，从而抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究表明，PARP抑制剂对HRR通路基因突变的晚期肾癌患者具有良好的疗效和安全性。

免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。研究发现，HRR通路基因突变的肾癌患者肿瘤微环境中免疫细胞浸润增多，提示免疫治疗可能对这部分患者有效。多项临床研究证实，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）对HRR通路基因突变的晚期肾癌患者具有良好的疗效和安全性。

个体化治疗 针对HRR通路基因突变的个体化治疗可提高晚期肾癌患者的疗效和生活质量。通过基因检测明确患者的基因突变状态，制定个体化的治疗方案，可提高治疗的针对性和有效性。

四、HRR通路基因突变对晚期肾癌患者生存的影响 多项临床研究表明，HRR通路基因突变的晚期肾癌患者预后较差。然而，针对HRR通路基因突变的靶向治疗和免疫治疗可显著改善这部分患者的预后。相关研究显示，接受PARP抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗的HRR通路基因突变患者，其无进展生存时间和总生存时间均显著延长。

总之，HRR通路基因突变在肾癌的发生和发展中发挥重要作用，针对这些基因突变的治疗可显著改善晚期肾癌患者的预后。随着研究的深入，针对HRR通路基因突变的个体化治疗将为肾癌患者带来更大的生存获益。

张鹤

中国人民解放军总医院第四医学中心