FGFR突变胆管癌的靶向治疗进展

胆管癌是一种相对罕见，但极具侵袭性的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的分子标志物之一，其在胆管癌的发生、发展和治疗中扮演着重要角色。本文将对FGFR突变胆管癌的疾病原理及靶向治疗进展进行详细阐述。

FGFR突变胆管癌的疾病原理

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR在多种细胞生物学过程中发挥关键作用，包括细胞增殖、分化、迁移和存活等。FGFR突变可导致其信号通路的异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在胆管癌中，FGFR突变主要表现为基因扩增和点突变两种形式。其中，FGFR2基因的点突变和扩增是最常见的FGFR突变类型，尤其在肝内胆管癌中。FGFR2基因的点突变常发生在基因的酪氨酸激酶结构域，导致FGFR2信号通路的持续激活，进而诱导胆管癌的发生和发展。

FGFR突变胆管癌的临床特征

FGFR突变胆管癌的临床表现与非FGFR突变胆管癌相似，主要表现为黄疸、腹痛、体重减轻等。然而，FGFR突变胆管癌患者往往预后较差，疾病进展更快，对传统化疗的应答率也相对较低。因此，针对FGFR突变进行靶向治疗具有重要的临床意义。

FGFR突变胆管癌的靶向治疗进展

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，主要包括：

FGFR抑制剂：FGFR抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断其下游信号通路。目前已有多个FGFR抑制剂在胆管癌中显示出良好的抗肿瘤活性，如BGJ398、AZD4547、Infigratinib等。这些药物在FGFR突变胆管癌中的ORR（客观缓解率）可达30%-40%，且耐受性良好。

FGFR抗体偶联药物（ADC）：ADC药物通过将细胞毒性药物与特异性抗体偶联，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。目前，已有多个FGFR ADC药物进入临床研究阶段，如Bemarituzumab。Bemarituzumab是一种FGFR2b特异性ADC药物，在FGFR2b阳性胆管癌中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

FGFR双特异性抗体：双特异性抗体可同时结合两个不同靶点，实现对肿瘤细胞的协同杀伤。目前，已有多个FGFR双特异性抗体进入临床研究阶段，如Erdafitinib。Erdafitinib是一种FGFR1/3双特异性抗体，在FGFR1/3突变胆管癌中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

结语

FGFR突变胆管癌是一种预后较差的恶性肿瘤类型，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着越来越多FGFR抑制剂的临床研究进展，我们期待未来能为胆管癌患者带来更多的个体化治疗方案，改善患者的预后和生活质量。同时，我们也应关注FGFR抑制剂的耐药机制和联合用药策略，以进一步提高FGFR突变胆管癌的治疗效果。

顾洪兵

南通市肿瘤医院南院区