KRAS突变新突破：Sotorasib和Adagrasib在NSCLC治疗中的作用

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS突变一直是研究的热点和难点。KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌基因突变之一，约占非小细胞肺癌患者的25%。然而，由于KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS突变的靶向治疗研究进展缓慢。近年来，随着新型KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib的研发成功，KRAS突变的非小细胞肺癌患者迎来了治疗的新希望。

KRAS基因突变的特点和影响 KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种GTP酶，参与细胞信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡等过程。KRAS蛋白通过与GTP结合处于激活状态，与GDP结合处于失活状态。KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，促进肿瘤细胞增殖和生存，抑制肿瘤细胞凋亡。KRAS突变是非小细胞肺癌预后不良的重要因素之一。

Sotorasib和Adagrasib的作用机制 Sotorasib和Adagrasib是针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。KRAS G12C突变是KRAS突变中最常见的类型，约占KRAS突变非小细胞肺癌患者的40%。Sotorasib和Adagrasib通过结合KRAS G12C蛋白的GTP结合位点，抑制KRAS G12C蛋白与GTP结合，使KRAS G12C蛋白处于失活状态，从而抑制肿瘤细胞增殖和生存。

Sotorasib和Adagrasib的临床研究进展 近年来，多项临床研究证实了Sotorasib和Adagrasib在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。CodeBreaK 100研究显示，Sotorasib单药治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率（ORR）达36%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。KRYSTAL-1研究显示，Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，ORR达43%，PFS为6.5个月。此外，Sotorasib和Adagrasib联合其他抗肿瘤药物，如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等，有望进一步提高疗效。

Sotorasib和Adagrasib的不良反应 Sotorasib和Adagrasib常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳等，大多数为轻中度，可通过对症治疗进行管理。对于严重的不良反应，需暂停或减少药物剂量，必要时停药。Sotorasib和Adagrasib的不良反应可通过个体化治疗方案进行管理，以提高患者的耐受性和依从性。

总结 Sotorasib和Adagrasib的问世，为KRAS突变非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。KRAS G12C突变患者可通过基因检测明确突变状态，指导个体化治疗方案的制定。未来，Sotorasib和Adagrasib联合其他抗肿瘤药物，有望进一步提高KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效和生存获益。随着KRAS抑制剂研发的不断深入，KRAS突变非小细胞肺癌患者的治疗前景将更加光明。

王红玲

天津市肿瘤医院