铂类化疗敏感性与BRCA1_2突变：卵巢癌治疗新视角

上皮性卵巢癌作为妇科肿瘤中死亡率较高的恶性肿瘤之一，其治疗策略的优化一直是医学研究的热点。近年来，随着分子生物学技术的发展，BRCA1/2基因突变与卵巢癌预后及治疗的关系逐渐被揭开。本文旨在探讨BRCA1/2胚系突变在卵巢癌治疗中的重要临床意义，为临床治疗提供新的思路。

BRCA1/2基因突变与卵巢癌发生

BRCA1/2是两个重要的抑癌基因，分别位于染色体17q和13q。它们编码的蛋白参与DNA双链断裂修复途径，特别是同源重组修复（HR）过程。当这些基因发生胚系突变时，会导致DNA修复缺陷，增加DNA损伤累积的风险，从而增加癌症发生的可能性。研究显示，携带BRCA1/2突变的女性，其患卵巢癌的风险显著增加，BRCA1突变携带者的风险约为39%，BRCA2突变携带者的风险约为11%至17%。

BRCA1/2基因突变与铂类化疗敏感性

BRCA1/2胚系突变导致DNA修复功能缺陷，使细胞对DNA损伤更加敏感。铂类药物作为上皮性卵巢癌化疗的基石，其作用机制是通过形成DNA交叉联结，阻碍DNA复制和转录，导致肿瘤细胞死亡。因此，BRCA1/2突变患者对铂类药物具有更高的敏感性，治疗效果更佳。这一发现为BRCA1/2突变卵巢癌患者的提供了治疗重要指导，即在化疗方案选择时，可以倾向于使用铂类药物。

BRCA1/2基因突变与PARP抑制剂维持治疗

手术+铂类化疗后，部分患者会出现复发。BRCA1/2胚系突变患者，可以选择PARP抑制剂进行维持治疗。PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性，进一步阻断DNA单链损伤修复，导致DNA双链断裂累积，最终诱导肿瘤细胞死亡。多项临床研究证实，BRCA1/2突变患者接受PARP抑制剂维持治疗，可以显著延长无进展生存时间（PFS），改善预后。例如，一项名为SOLO-1的研究显示，BRCA1/2突变的卵巢癌患者接受PARP抑制剂奥拉帕尼维持治疗，中位无进展生存时间（PFS）达到36.9个月，而安慰剂组仅为13.8个月。

BRCA1/2基因突变与家族遗传史筛查

BRCA1/2胚系突变具有明显的家族遗传倾向。对卵巢癌患者进行BRCA1/2基因检测，可以筛查出携带突变的家族成员。这些携带者具有较高的卵巢癌、乳腺癌等遗传性肿瘤发病风险。对这些高危人群进行定期筛查和预防性手术，可以有效降低发病风险，实现精准预防。例如，一项研究显示，在BRCA1/2突变携带者中，预防性双侧乳腺切除术可以将乳腺癌风险降低至2%以下。

BRCA1/2基因突变与其他治疗策略

除了铂类化疗和PARP抑制剂，BRCA1/2基因突变还与其他治疗策略相关。例如，BRCA1/2突变的卵巢癌患者可能对放疗和某些靶向治疗敏感。此外，BRCA1/2突变还与免疫治疗疗效相关。一项研究发现，BRCA1/2突变的卵巢癌患者接受PD-1抑制剂治疗，客观缓解率达到20%至30%。

BRCA1/2基因突变检测的挑战与进展

尽管BRCA1/2基因检测在卵巢癌治疗中具有重要意义，但在实际应用中仍面临一些挑战。例如，检测技术的准确性和敏感性、检测结果的解读、检测成本等问题仍需进一步优化。近年来，随着基因检测技术的发展，一些新型检测方法如二代测序（NGS）被应用于BRCA1/2基因检测，提高了检测的准确性和效率。此外，液体活检作为一种新兴的检测手段，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的BRCA1/2突变，为BRCA1/2基因检测提供了新思路。

总结

BR1CA/2系胚突变在卵巢癌治疗中具有重要的临床意义。检测BRCA1/2基因突变，可以指导铂类化疗方案的选择，预测疗效和预后；为BRCA1/2突变患者提供PARP抑制剂维持治疗的依据；同时有助于筛查出家族遗传史患者，实现精准预防。未来，随着基因检测技术的普及和新药的研发，BRCA1/2突变的卵巢癌患者有望获得更加个体化、精准化的治疗方案，改善预后，提高生活质量。此外，BRCA1/2基因突变的

钟尚谕

德阳市人民医院旌湖院区