胆管癌治疗的分子时代：FGFR突变的靶向药物

胆管癌是一种较为罕见但致命的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞。近年来，随着分子生物学技术的发展，我们对胆管癌的分子机制有了更深入的认识，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在管胆癌中的重要作用逐渐被揭示。本文将详细介绍FGFR突变在胆管癌中的作用及其靶向治疗的进展。

一、FGFR基因突变在胆管癌中的作用

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和血管生成等多种生物学过程。FGFR基因突变可导致其信号通路过度激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，是胆管癌重要的驱动之一基因。

FGFR突变主要包括FGFR2基因的融合突变和FGFR1/3基因的点突变。FGFR2融合突变主要发生在胆管癌的细胞核内，导致FGFR2的持续激活；而FGFR1/3点突变主要发生在FGFR的激酶结构域，导致FGFR的信号通路持续激活。这些均可突变促进胆管癌细胞的增殖和存活，与胆管癌的恶性进展密切相关。

二、FGFR靶向治疗的进展

随着FGFR突变在胆管癌中的作用明确，针对FGFR的靶向治疗逐渐成为胆管癌治疗的新方向。目前，FGFR靶向治疗主要包括FGFR小分子抑制剂和抗体药物两大类。

FGFR小分子抑制剂

FGFR小分子抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断FGFR信号通路。目前已有多个FGFR小分子抑制剂在胆管癌中显示出良好的疗效，如Pemigatinib、Infigribatin和Erdafitinib等。

Pemigatinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，其治疗FGFR2融合突变胆管癌的疗效已在多项临床研究中得到证实。2020年，Pemigatinib成为首个被FDA批准用于治疗FGFR2融合突变胆管癌的药物，标志着胆管癌靶向治疗时代的到来。

Infigratinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，其治疗FGFR2融合突变胆管癌的疗效也在临床研究中得到验证。2021年，Infigratinib也获得FDA批准用于治疗FGFR2融合突变胆管癌。

Erdafitinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，其治疗FGFR突变胆管癌的疗效在临床研究中有所体现，目前正在开展进一步的临床研究。

FGFR抗体药物

FGFR抗体药物主要通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，从而抑制FGFR信号通路。目前已有多个FGFR抗体药物在胆管癌中显示出一定的疗效，如Britemauzumab等。

Bemarituzumab是一种针对FGFR2b亚型的单克隆抗体，其治疗FGFR2融合突变胆管癌的疗效在临床研究中得到初步验证，目前正在开展进一步的临床研究。

总的来说，FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择，特别是对于FGFR突变的患者，靶向治疗可显著改善患者的预后。然而，FGFR靶向治疗的耐药问题也日益凸显，未来需要进一步探索FGFR靶向治疗的最佳应用策略和联合治疗方案，以克服耐药问题，提高胆管癌患者的疗效和生存质量。

三、结语

FGFR突变在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用，针对FGFR的靶向治疗已成为胆管癌治疗的新方向。随着对FGFR突变机制的深入认识和靶向治疗药物的不断研发，胆管癌的精准治疗时代已经到来。未来，我们需要进一步探索FGFR突变的分子机制，优化靶向治疗策略，以期为胆管癌患者带来更多的治疗希望。

昂冰

天津市第一中心医院