KRAS基因突变非小细胞肺癌治疗策略

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变之一，其在肿瘤的发生、发展和耐药性形成中起着重要作用。本文将探讨KRAS基因突变的机制、对NSCLC的影响以及目前的治疗策略。

KRAS基因位于人类染色体12p12.1上，编码一种21kD的G蛋白（GTPase），参与细胞内信号转导过程。KRAS蛋白通过与GTP结合处于激活状态，与GDP结合则处于失活状态。KRAS基因突变导致其持续激活，增加下游信号通路的活性，促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。KRAS基因突变主要发生在其第12、13号外显子上，以G12C、G12D和G12V突变最为常见。

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%，与吸烟史、肺腺癌亚型和东亚人群等因素密切相关。携带KRAS突变的NSCLC患者预后较差，对标准化疗和靶向治疗反应有限。KRAS突变还与EGFR-TKI等靶向药物的耐药性相关，是当前NSCLC治疗中的难点。

针对KRAS突变NSCLC的治疗策略主要包括：

化疗：对于KRAS突变NSCLC患者，一线化疗方案通常为含铂双药方案，如培美曲塞+顺铂或吉西他滨+顺铂等。二线治疗可考虑多西他赛、紫杉醇等单药治疗。但化疗疗效有限，且毒副反应较大。

抗EGFR治疗：虽然KRAS突变与EGFR-TKI耐药相关，但仍有部分KRAS突变患者对EGFR-TKI治疗有效。可对这部分患者进行EGFR突变检测，筛选潜在获益人群。

抗血管生成治疗：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等抗血管生成药物可联合化疗用于KRAS突变NSCLC患者，但疗效有限。

免疫治疗：KRAS突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗药物的反应较差。可对这部分患者进行PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)等生物标志物检测，筛选潜在获益人群。

靶向KRAS治疗：近年来针对KRAS突变的靶向治疗研究取得进展。KRAS G12C抑制剂如索托拉西布、阿达格拉西布等在KRAS G12C突变NSCLC中显示出较好的疗效和安全性。KRAS G12D抑制剂如JNJ-74699157等也在临床研究中。此外，针对KRAS下游信号通路的MEK抑制剂如曲美替尼、考比替尼等也在探索中。

个体化治疗：针对KRAS突变NSCLC患者的个体化治疗是未来的发展方向。通过多基因检测发现其他驱动基因突变，选择相应的靶向治疗；对耐药机制进行研究，开发克服耐药的新药物；探索联合治疗策略，提高疗效。

总之，KRAS基因突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战。针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗等新药研究不断取得进展，为这部分患者带来新的治疗选择。未来需要进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，发现新的治疗靶点和生物标志物，实现个体化精准治疗。

林心情

广州医科大学附属第一医院