探索FGFR突变胆管癌的精准治疗策略

胆管癌，作为消化系统中较为罕见的恶性肿瘤，其发病隐匿，预后较差，给患者及其家庭带来了沉重的负担。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生、发展中扮演着重要的角色，探索FGFR突变胆管癌的精准治疗策略，对于改善患者预后具有重要意义。

FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞生长、分化和存活。FGFR基因突变、融合或过表达等异常激活FGFR信号通路，可促进胆管癌的发生和进展。FGFR突变类型多样，如FGFR2基因融合、FGFR1-4点突变等，在胆管癌中具有较高的发生率。FGFR突变不仅与胆管癌的不良预后相关，而且可能是胆管癌对传统化疗药物耐药的重要原因。

FGFR抑制剂的研发进展

针对FGFR突变胆管癌的精准治疗，FGFR抑制剂的研发取得了显著进展。FGFR抑制剂通过特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。目前，多个FGFR抑制剂已进入临床研究阶段，如BGJ398、Pemigatinib、Infigratinib等，显示出较好的疗效和安全性。

BGJ398：BGJ398是一种口服、多靶点的FGFR抑制剂，可有效抑制FGFR1-4的活性。临床研究表明，BGJ398单药治疗FGFR突变胆管癌患者，客观缓解率可达30%-60%，疾病控制率可达70%-90%，疗效显著。此外，BGJ398联合化疗或免疫治疗，可进一步提高疗效。

Pemigatinib：Pemigatinib是一种选择性FGFR抑制剂，对FGFR1-3具有较高的选择性。临床研究表明，Pemigatinib单药治疗FGFR融合/重排胆管癌患者，客观缓解率达36%，疾病控制率达82%，疗效可观。Pemigatinib目前已获得美国FDA批准上市，用于治疗FGFR2融合胆管癌患者。

Infigratinib：Infigratinib是一种选择性FGFR1-3抑制剂，对FGFR2融合/重排胆管癌具有较好的疗效。临床研究表明，Infigratinib单药治疗FGFR2融合胆管癌患者，客观缓解率达23%，疾病控制率达82%，疗效满意。

FGFR抑制剂的耐药机制及应对策略

尽管FGFR抑制剂在FGFR突变胆管癌中显示出较好的疗效，但仍有部分患者出现原发性或继发性耐药。FGFR抑制剂耐药机制复杂，包括FGFR基因继发突变、旁路信号通路激活、肿瘤微环境改变等。针对FGFR抑制剂耐药，可采取以下应对策略：

联合治疗：FGFR抑制剂联合化疗、免疫治疗或其他靶向治疗，可提高疗效，延缓耐药发生。

克服耐药：针对FGFR抑制剂耐药的关键基因突变或旁路信号通路，开发新一代FGFR抑制剂，克服耐药。

个体化治疗：根据患者的FGFR突变谱、肿瘤微环境等特点，制定个体化的治疗方案，提高治疗的精准性。

总之，FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗选择，有望改善患者的预后。未来，深入研究FGFR抑制剂的耐药机制，开发新的药物组合和治疗策略，有望进一步提高FGFR突变胆管癌的治疗效果，造福更多患者。

邓薇

首都医科大学附属北京友谊医院西城院区