探索KRAS突变：肺癌治疗的新视角

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着重要角色，其研究进展为肺癌治疗提供了新的方向和策略。本文将从KRAS基因突变的生物学特性、在肺癌发生中的作用机制，以及针对KRAS突变的新型治疗手段等方面进行详细阐述，为患者和医疗工作者提供参考。

KRAS基因突变概述

KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种G蛋白（GTPase），在细胞内信号传导过程中发挥关键作用。KRAS基因突变主要发生在第12、13号密码子上，导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和生存。KRAS突变在NSCLC中的发生率高达25%，是影响患者预后的重要因素。

KRAS突变在肺癌发生中的作用机制

持续激活下游信号通路：KRAS突变导致其与GTP结合能力增强，持续激活下游的RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和抗凋亡。

影响肿瘤微环境：KRAS突变肿瘤细胞可分泌多种细胞因子，如IL-6、CCL2等，招募免疫抑制细胞如Treg、MDSC等，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤免疫逃逸。

促进肿瘤代谢紊乱：KRAS突变可激活HIF-1α等转录因子，促进糖酵解和脂肪酸合成，为肿瘤细胞提供能量和生物合成原料，加剧肿瘤代谢紊乱。

针对KRAS突变的新型治疗手段

KRAS G12C抑制剂：针对KRAS G12C突变亚型，通过共价结合突变位点，抑制KRAS-GTP结合，阻断下游信号通路。目前，Sotorasib、Adagrasib等药物已在NSCLC中显示出较好的疗效和安全性。

KRAS蛋白降解剂：通过泛素-蛋白酶体途径降解KRAS蛋白，抑制其信号传导。ARV-110、PF-06641820等药物正处于临床研究阶段。

联合免疫治疗：KRAS突变肿瘤微环境免疫抑制，联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）可增强抗肿瘤免疫应答。多项临床研究正在探索联合方案的最佳剂量和患者筛选标准。

针对KRAS下游信号通路的治疗：如MEK抑制剂曲美替尼、司美替尼等，可抑制KRAS下游信号传导，延缓肿瘤进展。但单药疗效有限，需与其他药物联合应用。

总之，KRAS基因突变是NSCLC发生发展的重要驱动因素。针对KRAS突变的新型治疗手段不断涌现，为患者带来了新的希望。未来，深入研究KRAS突变的分子机制，探索个体化治疗方案，有望进一步提高患者生存获益。医疗工作者应关注KRAS突变检测和新型治疗进展，为患者制定最佳治疗策略。

卢丽琴

浙江省人民医院朝晖院区