FGFR基因变异与胆管癌发展：分子机制解析

FGFR基因变异与胆管癌发展：分子机制解析

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，根据肿瘤发生的位置，可将其分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管癌。ICC是胆管癌中较为常见的一种类型，其发病率逐年上升，预后较差。ICC的组织学分型及分子特点复杂，给诊断、治疗和深入研究带来了巨大挑战。本文主要就ICC的组织学分型、分子学特点、鉴别诊断等研究进展进行综述，并重点探讨FGFR基因变异在ICC发生发展中的分子机制。

ICC的组织学分型

根据WHO(2019)消化系统肿瘤分类，ICC可分为以下3种组织学亚型：腺癌（adenocarcinoma）、腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）和鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）。其中，腺癌是ICC最常见的组织学类型，占ICC的70%~90%。腺鳞癌和鳞状细胞癌较为罕见，分别占ICC的5%~10%和<5%。此外，ICC还可分为大乳头状型（papillary tumor）和小管型（tubular tumor），其中大乳头状型预后相对较好。

ICC的分子学特点

近年来，随着高通量测序技术的发展，ICC的分子学特点逐渐被阐明。研究发现，ICC中存在多个高频突变的基因，如FGFR2、IDH1/2、BAP1、ARID1A等。其中，FGFR2基因变异是ICC中最常见的分子学改变，发生率约为10%~20%。FGFR2基因变异包括基因融合、点突变和扩增等多种形式，可激活FGFR2信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。此外，FGFR2基因变异与ICC的预后密切相关，携带FGFR2基因变异的患者预后较差。

FGFR基因变异在ICC中的分子机制

FGFR家族由4个成员组成，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR家族成员是一类受体酪氨酸激酶，通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。在ICC中，FGFR2基因变异是最常见的分子学改变，其分子机制主要包括以下几个方面：

（1）基因融合：FGFR2基因与多种基因发生融合，形成新的融合蛋白，激活FGFR2信号通路。目前已发现20余种FGFR2融合事件，其中FGFR2-BICC1是最常见的融合类型。FGFR2融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。

（2）点突变：FGFR2基因的点突变主要发生在酪氨酸激酶结构域，导致激酶活性增强，激活下游信号通路。目前已发现10余种FGFR2点突变，其中S249C是最常见的突变类型。携带FGFR2点突变的ICC患者预后较差，对FGFR抑制剂治疗反应较好。

（3）基因扩增：FGFR2基因扩增可导致FGFR2蛋白过表达，激活下游信号通路。FGFR2基因扩增在ICC中的发生率约为5%~10%，与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。

ICC的鉴别诊断

ICC的临床表现缺乏特异性，常表现为梗阻性黄疸、上腹痛等症状。影像学检查如超声、CT、MRI等对ICC的诊断具有重要价值，但需与其他胆管疾病如胆管结石、胆管炎等进行鉴别。此外，病理学检查是ICC诊断的金标准，通过活检或手术切除标本的病理学检查，结合免疫组化等辅助检查，可明确ICC的诊断。

综上所述，FGFR基因变异在ICC的发生发展中发挥重要作用，其分子机制主要包括基因融合、点突变和扩增等多种形式。针对FGFR基因变异的靶向治疗为ICC患者带来了新的治疗选择。未来，深入研究FGFR基因变异在ICC中的分子机制，有助于开发新的治疗靶点，提高ICC患者的预后。同时，结合影像学、病理学等检查手段，提高ICC的诊断准确性，为患者制定个体化治疗方案。

李汉君

东部战区总医院