KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗策略

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS基因突变是一个常见的驱动基因突变，其中G12C突变是KRAS突变中的一个重要亚型。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗研究取得了重大进展，为这部分患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗策略。

KRAS G12C突变的流行病学特点

KRAS基因突变在NSCLC患者中的发生率约为25%，其中G12C突变占KRAS突变的40%左右。与其他KRAS突变亚型相比，G12C突变患者往往具有更年轻的年龄发病、更高的吸烟率和更低的肺腺癌发病率。G12C突变在肺鳞癌和肺腺癌中均有发生，但以肺腺癌更为常见。

KRAS G12C突变的生物学特性

KRAS基因编码的蛋白是一种GTPase信号分子，在细胞生长、分化和凋亡等过程中发挥重要作用。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续激活，从而肿瘤促进细胞的增殖和侵袭。G12C突变还与下游信号通路的激活密切相关，如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，进一步加剧肿瘤的进展。

KRAS G12C突变靶向治疗的研究进展

针对KRAS G12C突变的靶向治疗主要分为两大类：一类是直接抑制KRAS G12C蛋白活性的小分子抑制剂；另一类是针对KRAS G12C突变细胞的免疫治疗药物。

3.1 KRAS G12C小分子抑制剂

目前已有多款KRAS G12C小分子抑制剂进入临床研究阶段。其中最具代表性的是Sotorasib（AMG 510），它通过与KRAS G12C突变蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制KRAS的持续激活。多项临床研究证实，Sotorasib对KRAS G12C突变NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。此外，Adagrasib（MRTX849）等其他KRAS G12C抑制剂也在积极开展临床研究。

3.2 KRAS G12C突变细胞的免疫治疗

KRAS G12C突变细胞具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平，提示这部分患者可能从免疫治疗中获益。目前已有多项研究探索PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物在KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。初步结果显示，免疫治疗可为K部分RAS G12C突变患者带来生存获益，但仍需进一步研究以明确免疫治疗的优势人群和最佳治疗策略。

KRAS G12C突变肺癌患者的综合治疗策略

综合考虑KRAS G12C突变肺癌患者的生物学特性和靶向治疗研究进展，目前推荐的治疗策略如下：

4.1 一线治疗：对于PS评分良好、无驱动基因突变的KRAS G12C突变NSCLC患者，可考虑含铂双药化疗联合免疫治疗作为一线治疗。对于PS评分较差或存在免疫治疗禁忌的患者，可考虑含铂双药化疗作为一线治疗。

4.2 二线及以上治疗：对于一线治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者，可考虑KRAS G12C小分子抑制剂单药治疗，如Sotorasib、Adagrasib等。对于部分PD-L1高表达患者，也可考虑PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物。

4.3 个体化治疗：针对KRAS G12C突变肺癌患者的个体差异，还需结合患者的病理类型、分期、PS评分、合并症等因素，制定个体化的综合治疗方案。

总之，随着KRAS G12C突变靶向治疗研究的不断深入，KRAS G12C突变肺癌患者将迎来更多的治疗选择。未来还需进一步探索KRAS G12C突变肺癌患者的生物标志物，明确优势人群，优化治疗策略，以期为这部分患者带来更长的生存获益。

董忠谊

南方医科大学南方医院