KRAS基因变异与肿瘤发展：从分子机制到临床实践

KRAS基因变异是肿瘤发展中常见的分子事件之一，对于理解肿瘤的发病机制及指导临床治疗具有重要意义。本文旨在探讨KRAS基因变异的分子机制及其在肿瘤发展中的作用，以及其对临床实践的影响。

KRAS基因变异的分子机制

KRAS基因编码的蛋白质属于RAS蛋白，家族是细胞信号传导中的关键分子，主要参与调控细胞生长、分化和凋亡等过程。KRAS基因变异发生后，会导致KRAS蛋白持续激活，进而影响下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因变异主要表现为点突变，其中G12C、G12D、G12V等位点突变最为常见。这些突变会导致KRAS蛋白与GTP结合能力增强，使其持续处于激活状态，无法被GAP蛋白灭活，从而持续激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖。

KRAS基因变异与肿瘤发展

KRAS基因变异在多种肿瘤中均有发现，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。KRAS基因变异与肿瘤的发生、发展密切相关：

促进肿瘤细胞增殖：KRAS基因变异导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞周期进程，增加肿瘤细胞的增殖能力。

抑制肿瘤细胞凋亡：KRAS基因变异可激活抗凋亡信号通路，如PI3K-AKT-mTOR等，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活。

促进肿瘤侵袭转移：KRAS基因变异可激活EMT（上皮-间质转化）信号通路，促进肿瘤细胞侵袭转移能力，增加肿瘤复发和转移风险。

影响肿瘤微环境：KRAS基因变异可影响肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等，改变肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸和纤维化。

KRAS基因变异的临床实践意义

预后评估：KRAS基因变异与肿瘤预后密切相关，KRAS突变阳性患者往往预后较差，生存时间较短。

靶向治疗：针对KRAS基因变异的靶向治疗是研究热点，如Sotorasib等KRAS G12C抑制剂已在临床试验中显示出较好的疗效。

个体化治疗：KRAS基因变异的检测有助于指导个体化治疗，如KRAS突变阳性患者可考虑使用KRAS抑制剂、MEK抑制剂等靶向治疗。

疗效监测：KRAS基因变异的动态监测有助于评估疗效，指导治疗调整，如KRAS突变负荷的降低往往提示治疗有效。

总之，KRAS基因变异在肿瘤发展中扮演重要角色，深入理解其分子机制有助于指导临床实践。未来仍需开展更多研究，探索KRAS基因变异的检测、靶向治疗等，以改善KRAS突变患者的预后。

初钊辉

复旦大学附属华山医院北院