一文读懂什么是RET基因融合

RET基因的结构与功能

RET基因位于人类染色体10q11.2，属于跨膜受体酪氨酸激酶，由21个外显子组成。该基因在细胞内负责多种信号传导途径，包括神经内分泌细胞的发育、肾脏的形态生成和神经系统的发育。正常生理状态下，RET基因编码的蛋白质与多种配体结合，激活下游信号传导，调控细胞生长、分化和存活。

RET基因融合的生物学机制

RET基因融合是染色体易位事件的结果，导致RET基因部分序列与另一个基因序列连接，形成新基因。融合基因编码的蛋白通常表现出持续激活的酪氨酸激酶活性，引发细胞信号传导异常，促进肿瘤的发生和发展。

在RET基因融合中，常见的伙伴基因有KIF5B、CCDC6、NCOA4等。这些融合基因产生的蛋白在细胞内持续激活RET信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

RET基因融合在肺癌中的作用

肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。NSCLC中，RET基因融合的发生率约为1-2%，主要见于不吸烟或轻度吸烟的患者。与EGFR、ALK等驱动基因突变相比，RET基因融合阳性的肺癌患者发病年龄较轻、女性患者较多，预后相对较好。

RET基因融合阳性的肺癌患者对传统化疗药物反应较差，治疗效果不佳。因此，针对RET基因融合的靶向治疗成为改善患者预后的关键。

RET基因融合的诊断

RET基因融合的诊断依赖分子检测技术，包括荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、下一代测序（NGS）等。这些检测方法可准确识别RET基因融合，为个体化治疗提供依据。

RET基因融合的治疗策略

RET抑制剂的使用

：RET抑制剂是针对RET基因融合的靶向治疗手段。已上市的RET抑制剂包括塞尔帕替尼（Selpercatinib）和雷特替尼（Retevmo），通过特异性抑制RET融合蛋白活性，抑制肿瘤细胞生长和存活。

联合治疗

：在必要时，RET抑制剂可与其他靶向药物或化疗药物联合使用，以提高治疗效果。例如，与免疫检查点抑制剂联合使用，增强肿瘤微环境中的免疫反应。

耐药性管理

：针对耐药性突变的检测和相应治疗策略，对于延长患者生存时间和提高生活质量至关重要。

治疗监测和评估

：在RET抑制剂治疗过程中，需定期进行影像学检查和生物标志物检测，评估治疗效果。对疗效不佳的患者，应及时调整治疗方案。

副作用管理

：RET抑制剂可能引起高血压、肝功能异常、皮疹等副作用。需密切监测患者身体状况，并采取相应管理措施。

长期随访

：即使治疗结束，也需对患者进行长期随访，监测潜在复发或新的治疗反应。

总结

RET基因融合是肺癌治疗中的重要发现，为特定肺癌患者提供新的治疗希望。精准诊断和靶向治疗可改善RET基因融合阳性肺癌患者的治疗效果和生活质量。随着科学研究的进展，将有更多RET抑制剂和治疗策略被开发，为患者带来更多福音。RET基因融合的机制研究和临床应用需要更多临床试验和长期随访数据来验证和优化。

潘达超

中山大学附属第八医院