靶向治疗在FGFR突变胆管癌中的应用前景

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中较为常见，且与肿瘤的发生发展密切相关。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，FGFR突变胆管癌的治疗前景日益明朗。本文将从FGFR突变的分子机制、临床意义以及靶向治疗的研究进展等方面进行综述。

FGFR突变的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，从而促进细胞增殖、分化和迁移。FGFR突变主要包括基因扩增、点突变和融合突变等类型，它们通过不同的机制导致FGFR信号通路的持续激活，进而促进肿瘤的发生发展。

FGFR突变在胆管癌中的临床意义

多项研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率高达10-20%。FGFR突变胆管癌具有以下临床特征：

（1）肿瘤分化程度较低，侵袭性较强，预后较差； （2）肿瘤微环境富含成纤维细胞和细胞外基质，导致肿瘤缺氧和免疫抑制； （3）肿瘤对化疗和放疗不敏感，治疗选择有限。

因此，FGFR突变是胆管癌的不良预后因素，也是重要的治疗靶点。

FGFR突变胆管癌的靶向治疗研究进展

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了重要进展。主要包括以下几类：

（1）多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：如厄洛替尼、多韦替尼等，它们可以同时抑制FGFR等多个酪氨酸激酶的活性，具有较好的抗肿瘤效果。多项临床研究证实，厄洛替尼和多韦替尼可以显著延长FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

（2）选择性FGFR抑制剂：如佩米替尼、英菲格拉替尼等，它们具有更高的选择性和特异性，可以单独或联合其他药物用于FGFR突变胆管癌的治疗。初步临床研究显示，选择性FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变胆管癌具有较好的疗效和安全性。

（3）抗体药物偶联物（ADC）：如贝伐单抗-FGFR融合蛋白等，它们通过将FGFR抑制剂与单克隆抗体或细胞毒素相结合，实现对肿瘤细胞的精准杀伤。目前，ADC类药物在FGFR突变胆管癌的治疗中尚处于早期探索阶段。

综上所述，FGFR突变在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者带来了新的治疗选择。随着靶向治疗研究的不断深入，相信未来FGFR突变胆管癌的治疗将更加精准、有效，为患者带来更好的生存获益。同时，我们也期待更多针对FGFR突变胆管癌的靶向药物上市，为患者提供更多的治疗选择。

陈展洪

中山大学附属第三医院