解码KRAS：结直肠癌个性化治疗的关键

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下。随着分子生物学技术的发展，越来越多的基因突变被鉴定出来，并在结直肠癌的诊断、预后和治疗中发挥着重要作用。KRAS基因突变是结直肠癌中最常见的基因突变之一，对结直肠癌的预后和治疗具有重要影响。本文将对KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制、临床意义及其在个性化治疗中的应用进行详细阐述。

KRAS基因突变的作用机制

KRAS基因是一种原癌基因，编码一种GTP结合蛋白，参与细胞内多种信号传导途径的调控。KRAS基因突变导致其编码蛋白的GTP酶活性下降，使KRAS蛋白持续处于激活状态，从而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

KRAS基因突变在结直肠癌中的发生率约为30%~50%，其中以第12、13、61号密码子突变最为常见。不同密码子突变对KRAS蛋白功能的影响存在差异，如G12D突变型KRAS蛋白对下游信号通路的激活作用最强，预后最差；而G13D突变型KRAS蛋白对下游信号通路的激活作用较弱，预后相对较好。

KRAS基因突变的临床意义

KRAS基因突变是结直肠癌预后不良的独立危险因素。研究发现，KRAS基因突变的结直肠癌患者术后复发和远处转移的风险明显高于野生型患者，总生存时间也明显缩短。此外，KRAS基因突变还与结直肠癌患者的化疗疗效密切相关。多项研究证实，KRAS基因突变的结直肠癌患者接受以伊立替康或帕尼单抗为基础的化疗方案，疗效明显低于野生型患者。

KRAS基因突变在结直肠癌个性化治疗中的应用

随着对KRAS基因突变在结直肠癌中作用机制的深入认识，针对KRAS基因突变的靶向治疗逐渐成为研究热点。目前已有多个针对KRAS基因突变的靶向药物进入临床试验阶段，如SAR256212、BI207481等，有望为KRAS基因突变的结直肠癌患者带来新的治疗选择。

此外，KRAS基因突变状态还是结直肠癌患者接受免疫治疗的重要预测指标。研究发现，KRAS基因突变的结直肠癌患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效明显低于野生型患者。因此，在结直肠癌患者的治疗决策中，检测KRAS基因突变状态具有重要意义。

总之，KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥着重要作用，并已成为结直肠癌预后和治疗的重要预测指标。随着对KRAS基因突变的深入研究，针对KRAS基因突变的靶向治疗和免疫治疗有望为结直肠癌患者带来更好的治疗效果。未来，随着个体化医疗的不断发展，检测KRAS基因突变状态并根据突变状态制定个体化治疗方案，将成为结直肠癌治疗的重要发展方向。

覃涛

中山大学孙逸仙纪念医院