KRAS基因突变：肺癌治疗的挑战与机遇

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直是研究的重点和难点。KRAS基因突变在肺癌患者中的发生率约为25%，特别是在肺腺癌中更为常见。本文将从KRAS基因突变的生物学特点、在肺癌中的作用机制、治疗挑战以及最新的治疗机遇等方面进行详细阐述。

KRAS基因是RAS基因家族中的一员，属于小GTP酶超家族。RAS基因家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个基因，它们在细胞信号传导中起着至关重要的作用。KRAS基因可以编码p21蛋白，该蛋白能够结合并水解GTP，从而影响细胞周期、增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变会导致p21蛋白功能异常，进而导致细胞信号传导失衡，促进肿瘤的发生和发展。

KRAS基因突变在肺癌中的生物学特点主要表现为：

KRAS基因突变通常发生在第12、13或61位氨基酸残基上，其中G12C突变最为常见，约占50%以上。

KRAS基因突变与吸烟密切相关，吸烟者KRAS突变率明显高于非吸烟者。

KRAS基因突变与肿瘤微环境密切相关，突变型KRAS肿瘤往往免疫微环境较差，T细胞浸润较少。

KRAS基因突变与肺癌的预后密切相关，KRAS突变型肺癌往往预后较差，生存期较短。

KRAS基因突变在肺癌治疗中面临的挑战主要包括：

KRAS蛋白结构稳定，缺乏明显的药物结合位点，导致靶向药物研发困难。

KRAS基因突变型肺癌往往对化疗和免疫治疗不敏感，治疗效果较差。

KRAS基因突变型肺癌往往存在多个突变位点，导致耐药性产生较快。

KRAS基因突变型肺癌往往伴随其他驱动基因突变，导致治疗更加复杂。

近年来，针对KRAS基因突变型肺癌的治疗研究取得了一些进展，为患者带来了新的治疗机遇：

针对KRAS G12C突变的靶向药物研发取得了突破性进展。Sotorasib和Adagrasib等药物能够特异性抑制KRAS G12C蛋白活性，有望为KRAS突变型肺癌患者带来新的治疗选择。

针对KRAS下游信号通路的药物研发也在进行中，如MEK抑制剂和PI3K抑制剂等，有望通过阻断KRAS下游信号传导，抑制肿瘤生长。

针对KRAS基因突变型肺癌的免疫治疗研究也在积极开展，如PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、放疗等，有望改善KRAS突变型肺癌的免疫微环境，提高治疗效果。

针对KRAS基因突变型肺癌的个体化治疗策略也在不断探索中，如液体活检、多基因检测等，有望为患者提供更精准的治疗方案。

总之，KRAS基因突变在肺癌的发生发展中起着重要作用，为肺癌治疗带来了巨大挑战。近年来，针对KRAS基因突变型肺癌的治疗研究取得了一些进展，为患者带来了新的治疗机遇。未来，我们需要进一步加强KRAS基因突变型肺癌的生物学研究，探索新的治疗靶点和策略，为患者提供更有效的治疗方案。同时，我们也需要加强KRAS基因突变型肺癌的筛查和早期诊断，提高患者的生存率和生活质量。

杨光叠

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区