KRAS G12C突变型肺癌：从基础研究到临床实践

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%左右。在NSCLC中，KRAS基因突变是一种常见的驱动基因突变，其发生率约占NSCLC的25%。KRAS基因突变导致的NSCLC具有高度的异质性，给临床治疗带来了巨大挑战。近年来，针对KRAS G12C突变的新型靶向药物研发取得重大进展，为NSCLC患者提供了新的治疗选择。

KRAS基因突变概述 KRAS基因编码的p21蛋白是细胞内重要的信号转导分子，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变导致p21蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。KRAS突变NSCLC具有高度异质性，不同患者的肿瘤生物学特性和治疗反应存在显著差异。因此，针对KRAS突变NSCLC的治疗需要个体化精准治疗策略。

KRAS G12C突变特点 KRAS G12C突变是KRAS突变中的一种特殊类型，占NSCLC的13%左右。KRAS G12C突变导致p21蛋白第12位氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，形成新的半胱氨酸-谷氨酰胺共价键，使p21蛋白持续激活。KRAS G12C突变NSCLC患者预后较差，对传统化疗和靶向治疗反应不佳，亟需新的治疗手段。

KRAS G12C抑制剂的研发 由于KRAS蛋白特殊的空间结构，针对KRAS突变的靶向药物研发长期处于困境。KRAS G12C突变NSCLC的出现为靶向药物研发提供了新的突破口。KRAS G12C抑制剂通过特异性结合突变p21蛋白的半胱氨酸残基，诱导p21蛋白发生构象变化，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。

近年来，多款KRAS G12C抑制剂相继进入临床试验阶段，部分药物已获得监管机构批准上市。这些药物为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的治疗选择，显著延长了患者的生存期。但仍有部分患者对KRAS G12C抑制剂治疗无效或出现疾病进展，提示我们仍需探索新的治疗策略。

KRAS G12C突变NSCLC的联合治疗策略 为了进一步提高KRAS G12C突变NSCLC的治疗效果，研究者正在探索KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗策略。这些联合治疗策略可能包括：

与免疫治疗药物联合：免疫治疗在NSCLC治疗中取得了显著的疗效，与KRAS G12C抑制剂联合应用可能进一步增强抗肿瘤效果。

与其他靶向治疗药物联合：针对KRAS G12C突变NSCLC的关键信号通路，联合应用其他靶向治疗药物可能提高治疗效果。

与化疗药物联合：KRAS G12C抑制剂与化疗药物联合应用，可能提高化疗药物的敏感性，增强抗肿瘤效果。

总结与展望 KRAS G12C突变NSCLC是一种高度异质性疾病，给临床治疗带来了巨大挑战。近年来，针对KRAS G12C突变的新型靶向药物研发取得了重大进展，为患者提供了新的治疗选择。但仍有部分患者对现有治疗手段反应不佳，提示我们需进一步探索新的治疗策略。未来，KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗策略有望进一步提高治疗效果，改善KRAS G12C突变NSCLC患者的预后。随着基础研究和临床试验的不断深入，相信KRAS G12C突变NSCLC的治疗前景将更加光明。

商琰红

河北大学附属医院本部