结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来，随着分子生物学技术的发展，我们对于结直肠癌的分子机制有了更深入的认识。KRAS基因突变作为结直肠癌中常见的分子标志物，对肿瘤的诊断、预后及治疗具有重要意义。本文将从KRAS基因突变的基本概念、在结直肠癌中的作用机制、临床意义以及针对KRAS突变的个体化治疗策略等方面进行详细介绍。

KRAS基因突变的基本概念

KRAS基因（Kirsten Rat Sarcoma，Kirsten大鼠肉瘤）是一种原癌基因，其编码的KRAS蛋白属于GTP结合蛋白，主要参与细胞内信号传导过程。KRAS蛋白通过与GTP和GDP两种鸟嘌呤核苷酸的结合和水解，调节细胞生长、增殖和凋亡等过程。KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位氨基酸，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而促进肿瘤的发生和发展。

KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制

促进肿瘤细胞增殖：KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖。

抑制肿瘤细胞凋亡：KRAS基因突变激活的KRAS蛋白能够抑制肿瘤抑制因子的表达，从而抑制肿瘤细胞的凋亡过程。

促进肿瘤侵袭和转移：KRAS基因突变激活的KRAS蛋白能够促进肿瘤相关蛋白的表达，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

诱导肿瘤微环境的改变：KRAS基因突变激活的KRAS蛋白能够影响肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸，为肿瘤的发展提供有利条件。

KRAS基因突变在结直肠癌中的临床意义

预后评估：KRAS基因突变与结直肠癌的预后密切相关，KRAS突变阳性的患者往往预后较差。

指导治疗决策：KRAS基因突变状态是结直肠癌靶向治疗的重要预测标志物，KRAS突变阳性的患者不宜使用EGFR单克隆抗体治疗。

个体化治疗：针对KRAS基因突变的个体化治疗策略，有望改善KRAS突变阳性患者的生存预后。

针对KRAS突变的个体化治疗策略

小分子抑制剂：针对KRAS基因突变的小分子抑制剂，如Sotorasib和Lumakras，能够抑制KRAS蛋白的活性，有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖。Sotorasib已经获得FDA批准用于KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，为KRAS突变阳性患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗：KRAS基因突变的肿瘤细胞往往具有较高的免疫原性，免疫检查点抑制剂如PD-1单克隆抗体在KRAS突变阳性的结直肠癌患者中显示出较好的疗效。

联合治疗：针对KRAS基因突变的联合治疗策略，如KRAS抑制剂联合免疫检查点抑制剂、KRAS抑制剂联合化疗等，有望进一步改善KRAS突变阳性患者的生存预后。

总之，KRAS基因突变在结直肠癌的发生、发展和治疗中具有重要作用。针对KRAS基因突变的个体化治疗策略，有望为结直肠癌患者提供更加精准、有效的治疗选择，改善患者的生存预后。随着分子生物学技术的不断发展，未来针对KRAS基因突变的个体化治疗策略将更加多元化，为结直肠癌患者的治疗带来新的希望。

魏婷

南方医科大学珠江医院