ROS1突变肺癌耐药机制：继发性突变与旁路信号通路的角色

ROS1突变肺癌是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，其特点是ROS1基因与其他基因融合，导致ROS1蛋白持续激活，进而促进肿瘤生长。近年来，针对ROS1融合基因的靶向治疗取得了显著进展，但耐药问题也随之出现。本文将探讨ROS1突变肺癌耐药的主要机制，包括继发性突变和旁路信号通路激活。

一、继发性突变

继发性突变是指在初始ROS1融合基因基础上，肿瘤细胞进一步发生基因突变，导致对靶向药物产生耐药。目前已知的继发性突变主要包括以下几类：

ROS1基因内部突变：部分患者在接受ROS1抑制剂治疗后，ROS1基因内部发生突变，如G2032R、L1951R等。这些突变可能影响ROS1蛋白的结构和功能，导致药物结合位点发生改变，从而降低敏感药物性。

ROS1融合伴侣突变：部分患者在ROS1融合基因的融合伴侣基因上发生突变，CD如74的D371Y突变。这些突变可能导致融合蛋白结构改变，影响药物结合，进而产生耐药。

其他旁路基因突变：部分患者在接受ROS1抑制剂治疗后，旁路信号通路上的关键基因发生突变，如EGFR的T790M突变或ALK的G1202R突变。这些突变可能通过激活其他信号通路，促进肿瘤生长，导致耐药。

二、旁路信号通路激活

旁路信号通路激活是指肿瘤细胞通过激活与ROS1信号通路平行的其他信号通路，绕过ROS1抑制剂的作用，继续促进肿瘤生长。目前已知的旁路信号通路主要包括：

胰岛素样生长因子（IGF）信号通路：IGF信号通路是一条重要的肿瘤生长促进通路。研究发现，部分ROS1突变肺癌患者在EGFR或MET等旁路基因激活后，IGF信号通路也被激活，导致耐药。

肝细胞生长因子（HGF）/MET信号通路：HGF/MET信号通路是另一条重要的肿瘤生长促进通路。部分患者在ROS1抑制剂治疗后，MET基因发生扩增或突变，导致HGF/MET信号通路激活，产生耐药。

表皮生长因子受体（EGFR）信号通路：EGFR信号通路是NSCLC中最常见的信号通路。部分患者在ROS1抑制剂治疗后，EGFR基因发生突变，如T790M突变，导致EGFR信号通路激活，产生耐药。

总结

ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，主要包括继发性突变和旁路信号通路激活。针对这些耐药机制，未来治疗策略可能包括：

针对特定继发性突变的药物研发，如针对ROS1内部突变的新型ROS1抑制剂；

针对旁路信号通路的药物联合使用，如EGFR抑制剂联合ROS1抑制剂；

个体化治疗方案的制定，根据患者耐药机制的不同，选择最合适的治疗方案。

总之，深入研究ROS1突变肺癌的耐药机制，有助于指导临床治疗，改善患者预后。未来仍需进一步探索新的治疗靶点和策略，以克服耐药问题，提高患者生存率。

宋红飞

云南省肿瘤医院