针对KRAS突变的胰腺癌靶向药物：研发与挑战

胰腺癌，作为一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界面临的巨大挑战。其中，KRAS基因突变在胰腺癌中占有重要地位，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。KRAS基因属于RAS超家族，其编码的蛋白质是一种小分子GTP结合蛋白，参与细胞内信号传导，对细胞生长、分化和凋亡具有调控作用。KRAS突变会导致其持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活，是胰腺癌发生发展的关键因素。

胰腺癌中的KRAS突变

KRAS突变是胰腺癌最常见的遗传学改变，其突变形式多样，其中以KRAS G12D、G12V和G12C突变最为常见。KRAS突变不仅影响肿瘤细胞的生物学特性，还与肿瘤的侵袭性和化疗抵抗性有关。因此，针对KRAS突变的胰腺癌患者，开发有效的靶向药物具有重要意义。

针对KRAS突变的靶向药物研发

KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C抑制剂是一类针对KRAS G12C突变的靶向药物。G12C突变会导致KRAS蛋白的第位12氨基酸由甘氨酸突变为半胱氨酸，使得KRAS蛋白与GTP的亲和力增强，持续处于激活状态。KRAS G12C抑制剂通过与突变KRAS蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而抑制RASK蛋白的持续激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床试验阶段，如AMG 510等，显示出良好的疗效和安全性。

Sotorasib（Lumakras）

Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月获得美国FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。Sotorasib的上市，标志着针对KRAS突变的靶向治疗取得了重大突破。多项临床研究显示，Sotorasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）可达36%，中位无进展生存期（PFS）可达6.8个月。Sotorasib在胰腺癌中的研究也在进行中，有望为KRAS G12C突变的胰腺癌患者带来新的治疗选择。

针对KRAS突变的靶向药物研发面临的挑战

KRAS突变形式的多样性

KRAS基因突变形式多样，不同突变形式的KRAS蛋白结构和功能存在差异。针对某一突变形式的靶向药物可能对其他突变形式的KRAS蛋白无效，限制了药物的适用人群。因此，开发广谱的KRAS靶向药物是未来研究的重要方向。

KRAS蛋白的高GTP亲和力

KRAS蛋白与GTP的亲和力极高，使得靶向药物难以有效阻断KRAS蛋白与GTP的结合。此外，KRAS蛋白的突变位点位于其内部，靶向药物难以进入。这些因素都增加了KRAS靶向药物的研发难度。

肿瘤微环境的影响

肿瘤微环境对KRAS靶向药物的疗效具有重要影响。肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞等细胞类型，以及炎性因子、代谢产物等分子，可能影响KRAS靶向药物的疗效和安全性。因此，在KRAS靶向药物的研发过程中，需要充分考虑肿瘤微环境的影响。

耐药性问题

KRAS突变肿瘤细胞可能通过多种机制产生对KRAS靶向药物的耐药性，如KRAS蛋白的二次突变、旁路信号激活等。耐药性问题限制了KRAS靶向药物的疗效和应用前景。因此，克服耐药性是KRAS靶向药物研发的重要挑战。

总之，针对KRAS突变的胰腺癌靶向药物研发取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。未来，需要在药物设计、作用机制、耐药性等方面进行深入研究，以开发出更安全、更有效的KRAS靶向药物，为胰腺癌患者带来新的治疗希望。

张绍珠

中山大学肿瘤防治中心越秀院区