肝内胆管癌的诊疗进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝内胆管上皮的恶性肿瘤，占所有肝恶性肿瘤的10%-15%。近年来，随着分子生物学技术的发展，对ICC的发病机制和治疗策略有了更深入的认识，尤其是在FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变的胆管癌中取得了显著进展。本文将从疾病原理的角度，探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制以及相应的诊疗进展。

FGFR突变的分子机制

FGFR是一类酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和迁移等生物学过程。FGFR基因突变或异常表达可导致信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的生长和存活。在ICC中，FGFR突变是最常见的可靶向治疗的基因异常之一，发生率约为13%-20%。

FGFR突变主要包括3种类型：1) 基因融合，如FGFR2-BICC1融合；2) 基因扩增，如FGFR2基因扩增；3) 点突变，如FGFR2的S249C突变。这些突变均可导致FGFR信号通路的异常激活，进而促进肿瘤的发生发展。

FGFR突变与胆管癌的临床特征

研究发现，FGFR突变的胆管癌患者往往具有以下临床特征： 1. 多数为肝内胆管癌，少数为肝外胆管癌； 2. 肿瘤多位于肝右叶，少数位于肝左叶； 3. 肿瘤体积较大，侵袭性强，易发生肝内转移； 4. 患者预后较差，中位生存时间约为1年。

FGFR突变胆管癌的诊疗进展

1. 诊断

FGFR突变的诊断主要依赖于基因检测。目前常用的检测方法包括： 1. 荧光原位杂交（FISH）：用于检测FGFR基因扩增； 2. 免疫组化（IHC）：用于检测FGFR蛋白表达； 3. 次代测序（NGS）：可同时检测FGFR基因融合、扩增和点突变。

临床上推荐对所有胆管癌患者进行FGFR基因检测，以指导靶向治疗。

2. 靶向治疗

针对FGFR突变的胆管癌，目前已有多个靶向药物进入临床研究阶段，主要包括： 1. 多靶点TKI：如BGJ398、AZD4547等，可抑制FGFR1-3的酪氨酸激酶活性； 2. 单克隆抗体：如RO5520985，可特异性结合FGFR2的细胞外结构域，阻断其信号传导。

临床研究显示，FGFR靶向治疗可显著改善FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性良好。

3. 联合治疗

为进一步提高疗效，目前多项研究正在探索FGFR靶向治疗与其他治疗手段的联合应用，如： 1. 联合化疗：如吉西他滨+顺铂的GP方案； 2. 联合免疫治疗：如PD-1/PD-L1抑制剂； 3. 联合放疗：如立体定向放疗（SBRT）。

初步研究结果表明，联合治疗可进一步提高FGFR突变胆管癌的有效率和生存获益。

结语

FGFR突变是ICC中重要的分子亚型之一。随着对其分子机制的深入认识，针对FGFR突变的靶向治疗已成为ICC治疗的新策略。未来需要进一步探索FGFR靶向治疗的最佳应用人群、剂量和联合方案，以期为FGFR突变胆管癌患者带来更多生存获益。同时，加强对FGFR突变胆管癌的临床特征和预后因素的研究，有助于实现精准诊断和个体化治疗。

林腾蛟

广州中医药大学第一附属医院