FG FR突变胆管癌的分子生物学研究

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差，5年生存率不足10%。FG FR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变是胆管癌中常见的分子异常之一，对胆管癌的发生发展、治疗响应及预后具有重要影响。本文从将FG FR的生物学功能、FG FR突变的分子机制、FG FR突变胆管癌的临床特征及FG抑制 FR剂在胆管癌治疗中的应用等方面进行综述。

FG FR的生物学功能

FG FR是一类受体酪氨酸激酶，由FG FR1-4四个成员组成，主要通过与FGF（Fibroblast Growth Factor）配体结合，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FG FR在胚胎发育、组织修复、肿瘤发生等多种生理病理过程中发挥关键作用。

FG FR突变的分子机制

FG FR突变主要包括基因扩增、点突变和融合三大类。基因扩增是FG FR突变最常见的形式，可导致FG FR蛋白过表达，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。点突变主要发生在FG FR的激酶结构域，可导致FG FR持续激活，失去对FGF配体的依赖性。FG FR融合则由染色体易位引起，形成新的融合蛋白，具有持续激活的激酶活性。FG FR突变可通过多种机制促进胆管癌的发生发展，包括激活下游信号通路、抑制肿瘤抑制基因、促进肿瘤微环境的改变等。

FG FR突变胆管癌的临床特征

FG FR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，与胆管癌的组织学类型、临床分期、治疗响应及预后密切相关。FG FR突变胆管癌多见于肝内胆管癌，与肝外胆管癌相比，具有更高的侵袭性、更差的化疗敏感性和更短的生存时间。FG FR突变胆管癌患者对FG FR抑制剂治疗具有较好的响应，但对传统化疗药物的疗效较差。FG FR突变可作为胆管癌预后不良的独立预测因素。

FG FR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

近年来，FG FR抑制剂的开发为FG FR突变胆管癌的治疗提供了新的思路。FG FR抑制剂主要通过竞争性抑制FG FR与FGF配体的结合、抑制FG FR激酶活性或阻断FG FR下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。目前已有多个FG FR抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等，部分药物已显示出较好的疗效和安全性。FG FR抑制剂单药或联合治疗方案有望成为FG FR突变胆管癌的潜在治疗选择。

总之，FG FR突变是胆管癌中重要的分子异常之一，对胆管癌的发生发展、治疗响应及预后具有重要影响。深入研究FG FR突变的分子机制，开发FG FR抑制剂等靶向治疗药物，有望为FG FR突变胆管癌患者提供更有效的治疗手段，改善患者的预后。

李锋

广州医科大学附属肿瘤医院