2024年晚期KRAS突变型非小细胞肺癌靶向治疗新进展

晚期KRAS突变型非小细胞肺癌靶向治疗新进展

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据国际癌症研究机构的统计，2022年全球新发肺癌病例达到248.03万，相关死亡病例为181.72万。在我国，肺癌的发病和死亡人数也居高不下，成为亟待解决的公共卫生问题。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，占所有肺癌病例的85%左右。在NSCLC中，KRAS基因突变是最常见的驱动基因突变之一，约占所有NSCLC病例的25%。然而，由于KRAS蛋白的结构特性，针对KRAS突变的靶向治疗一直是医学界的难题。近年来，随着分子生物学和药物研发技术的进步，KRAS突变型NSCLC的靶向治疗取得了一些新的进展。

KRAS突变的生物学特性

KRAS基因是RAS基因家族的一员，编码一种小GTP酶，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程。在正常细胞中，KRAS蛋白通过结合GTP和GDP在活化和失活状态之间转换。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白常常处于持续活化状态，导致细胞增殖失控，最终引发肿瘤的发生和发展。KRAS突变型NSCLC的患者通常对传统的化疗和放疗反应不佳，因此，开发针对KRAS突变的靶向治疗药物具有重要的临床意义。

KRAS突变型NSCLC靶向治疗的挑战

KRAS蛋白的结构特性使其成为“不可成药”的靶点。KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，传统的小分子抑制剂难以有效结合。此外，KRAS蛋白的活化机制复杂，涉及多个信号通路的交叉调控，这也增加了靶向治疗的难度。然而，近年来，科学家们通过深入研究KRAS蛋白的结构和功能，逐渐揭示了一些潜在的治疗靶点，为KRAS突变型NSCLC的靶向治疗带来了新的希望。

KRAS突变型NSCLC靶向治疗的新进展

KRAS G12C抑制剂的开发：KRAS G12C是KRAS基因最常见的突变类型之一。近年来，研究人员开发出了一系列针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib。这些药物通过与KRAS G12C蛋白的特定结合位点结合，抑制其活性，从而阻止肿瘤细胞的增殖。临床试验结果显示，这些抑制剂在KRAS G12C突变型NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性和耐受性。

联合治疗策略：由于KRAS突变型NSCLC的异质性和复杂性，单一靶向治疗往往难以取得持久的疗效。近年来，研究人员探索了多种联合治疗策略，如将KRAS抑制剂与其他信号通路抑制剂、免疫检查点抑制剂或化疗药物联合使用。这些联合治疗策略在临床试验中显示出增强的抗肿瘤效果，为KRAS突变型NSCLC患者提供了更多的治疗选择。

新型靶向药物的研发：除了KRAS G12C抑制剂，科学家们还在积极研发针对其他KRAS突变类型的靶向药物。例如，针对KRAS G12D和KRAS G12V突变的特异性抑制剂正在进行临床前研究。这些新型药物有望进一步扩大KRAS突变型NSCLC患者的治疗范围。

结语

尽管KRAS突变型非小细胞肺癌的靶向治疗面临诸多挑战，但近年来的研究进展为这一领域带来了新的希望。通过深入研究KRAS蛋白的结构和功能，开发出一系列特异性抑制剂和联合治疗策略，科学家们正在逐步攻克这一难题。未来，随着更多新型靶向药物的问世和临床试验的深入开展，KRAS突变型NSCLC的治疗效果有望得到进一步提升，为患者带来更好的生存预后。

王璞

重庆医科大学附属第一医院